1、肝肾功能不全患者(hunzh)的合理用药,药理学教研室讲师(jingsh)周 颖,第一页，共二十八页。,2,第二页，共二十八页。,3,第三页，共二十八页。,4,第四页，共二十八页。,5,药物(yow),肝脏肾脏(shnzng)与药物,肝脏(gnzng)代谢（失活）（活化）,肾脏排泄,胆道排泄,肝功能障碍药效增强药效降低,肾功能障碍药物蓄积,第五页，共二十八页。,A,B,活性、毒性(d xn),活性、毒性(d xn)不变,活性、毒性(d xn),药物代谢的作用将一种药转变成另一种(或几种)物质的过程,6,第六页，共二十八页。,药物代谢(dixi)的场所,肾,肝,肠,肺,7,第七页，共二十八页。,
2、8,肝脏(gnzng)疾病常见的原因,生物性因素(yn s)病毒、细菌、寄生虫等 化学性因素工业毒物、抗生素、药物慢性酒精中毒 遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病等 免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等,营养性因素(yn s)饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等,第八页，共二十八页。,9,肝功能不全（hepatic insufficiency）当肝脏受到某些(mu xi)致病因素的严重且广泛损害，引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变。肝性脑病严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊乱，又称为肝功
3、能衰竭（hepatic failure）。,第九页，共二十八页。,10,重点内容：肝功能障碍时的用药(yn yo)原则,Outline,第十页，共二十八页。,11,二、肝功能障碍(zhng i)对药代动力学的影响,肝血流量下降侧支循环的建立蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄(pixi)障碍,病理生理(shngl)改变,药动学变化,吸收,分布,代谢,排泄,肝功能不全患者,第十一页，共二十八页。,12,具有(jyu)“肝首过消除效应”的药物如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、“他汀”类(生物利用度20%)、硝苯地平、尼群地平(30%)、利多卡因等,药物效应变化增强：1 多数口服药
4、物生物利用度增加2“肝首过效应（liver first pass effect)”减小 药物经过(jnggu)体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至200%,第十二页，共二十八页。,13,代谢(dixi),摄取 代谢消除 t1/2 药效增强(zngqing)、药物蓄积,肝功能不全对药动学最重要的影响(yngxing)环节,第十三页，共二十八页。,14,经代谢灭活的药物：肝脏疾病可能导致清除半衰期延长，引起药效增强或者毒性反应利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等经代谢活性增强的药物：肝脏疾病可能导致药效明显减弱泼尼松、可的松、维生素D3、环磷酰胺等某些具有(jyu)活性代
5、谢产物的药物：肝脏疾病可能导致药效相应减弱依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等,肝脏疾病对药物代谢(dixi)影响的临床意义：,第十四页，共二十八页。,15,不同肝脏疾病(jbng)对药代动力学的影响,第十五页，共二十八页。,16,严重肝病可以影响药物的浓度(nngd)-效应反应，表现在：敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响肾衰风险增加：ACEI及非甾体类抗炎药引起,三、肝功能障碍(zhng i)对药物反应性/药效学的影响,肝性脑病患者苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷：血脑屏障功能减退；异常(ychng)代谢产物（氨、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细
6、胞敏感性增加；脑内抑制性神经递质受体（GABA）数目增加这类患者也不应使用巴比妥类和水合氯醛,镇静催眠药,第十六页，共二十八页。,17,严重肝病患者禁用吗啡(ma fi)，即使小剂量也易诱发肝性脑病；类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用。,麻醉(mzu)镇痛药：,抗凝药：,慎重使用口服抗凝药，因为慢性(mn xng)肝病时VitK依赖的凝血因子合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。,第十七页，共二十八页。,18,肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：髓袢利尿剂反应低，效果差；宜采用(ciyng)保钾利尿药螺内酯：因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；不宜长期使用排钾
7、利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋性增加，诱发肝性脑病；不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血量减少，诱发肝昏迷。,利尿药：,第十八页，共二十八页。,19,四、肝功能不全时的6项用药(yn yo)原则,肝功能障碍对药物的影响(yngxing)主要是：在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低具有首过消除效应的药物：生物利用度增大蛋白结合降低、游离药物浓度升高药物胆汁排泄减少、减慢Cmax和AUC增大药物的血浆半衰期延长,药效增强(zngqing)、体内蓄积,第十九页，共二十八页。,20,原则一：尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物(yow)，避免肝脏功能的进一步损害,第二十
8、页，共二十八页。,21,不宜使用疗效不确定的“保肝药”，而加重肝脏消除负担(fdn)宜停止用药，充分卧床休息,原则(yunz)二：精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物,第二十一页，共二十八页。,22,肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙和氢化可的松，避免使用泼尼松和可的松：泼尼松和可的松必须在肝脏代谢(dixi)为泼尼松龙和氢化可的松才能起效环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用依那普利活性低肝内水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的10倍以上,原则三：避免选用(xunyng)经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用(xunyng)活性母
9、药,第二十二页，共二十八页。,23,必须使用对肝脏有毒性的药物时：应进行严密的生化监护 抗结核治疗药物利福平、异烟肼都有肝损害，应定期检查肝脏功能(gngnng)（转氨酶、胆红素等）必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量中度肝硬化患者术中及术后使用吗啡、芬太尼等麻醉镇痛药时，剂量应减半,原则四：评估肝功能受损程度，结合(jih)药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药,第二十三页，共二十八页。,24,考虑(kol)蛋白结合率的影响 血药浓度测定值：全血浓度，肝功能损害游离药物某药的正常蛋白结合率99%，某肝硬化患者TDM测得全血浓度为A，则推测的游离药物浓度为1%A。而该患者实际蛋白结合
10、率98%，实际游离药物浓度为2%A，比预计值增加一倍考虑活性代谢物的影响 降压药：氯沙坦 E3174/羧酸代谢产物(活性是母药的1040倍),原则(yunz)五：正确解读血药浓度监测结果,第二十四页，共二十八页。,25,避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制(yzh)药（镇静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等避免使用ACEI、NSAID,以免诱发急性肾衰竭,原则六：充分考虑肝功能不全时机体对药物(yow)敏感性的变化,第二十五页，共二十八页。,26,第二十六页，共二十八页。,27,谢谢(xi xie),第二十七页，共二十八页。,内容(nirng)总结,肝肾功能不全患者的合理用药。（失活）（活化）。代谢。与肝药酶（CYP450）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟。摄取 代谢消除。中度肝硬化患者吗啡的F由正常的47%增加到100%,清除率下降59%,剂量应减半。异常代谢产物（氨、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细胞敏感性增加。宜采用(ciyng)保钾利尿药螺内酯：因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响。谢谢,第二十八页，共二十八页。,