1、原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis PBC 指南与进展,2022.11.26,1,themegallery,第一页，共六十四页。,概述,一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病一种原因不明的主要由T细胞介导的慢性肝内微胆管破坏性炎症一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变自身免疫有关小叶间破坏呈不可逆进行性进展80%-90%为女性84%伴有肝外自身免疫性综合征,2,第二页，共六十四页。,发现史,1826年，Rayer发表了第一篇有关黄瘤发生在中年妇女身上的文章。1851年，Addison和Gall观察到了皮肤的结节性黄瘤和肝脏病理的相关性。Virchon是第一
2、位描述这些皮肤损害和胆汁郁积和肝硬化的相关性。在1876年，Hanot描述了高营养肝硬化和慢性瘙痒之间的关系，这说明了由于肝实质损害所致的胆汁郁积是瘙痒的原因。,3,第三页，共六十四页。,病因学,PBC 发病原因不清楚，有以下因素：1、遗传因素2、环境因素3、免疫学的因素4、细菌学的因素5、淋巴细胞改变6、白三烯作为致病因素7、肝细胞膜抗体,4,第四页，共六十四页。,遗传因素,自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因单卵双生双胞胎、一级亲属、家庭成员遗传易感性，通过免疫调节基因致病PBC及其它自身免疫性疾病女性患者X染色单体增加导致特定的X连锁基因单倍体缺乏PBC患者胆管细胞表达雌激素受体雌激素受
3、体基因多态性与PBC病存在联系雌激素信号可维持胆管细胞正常形态,5,第五页，共六十四页。,环境因素,环境中各种毒素、感染性物质、化学物质进入体内引起自身连续性免疫反响PBC最常发生于工业和煤炭开采地区英国大量有毒物质包绕的联邦废弃物处置地纽约硫辛酸及同类化合物6-溴己酸 可以和抗线粒体抗体发生交叉反响 可以在实验动物中诱导产生AMA微生物 细菌含有丙酮酸脱氢酶复合物PDC 可与哺乳动物发生完全交叉免疫反响PBC患者肝组织引流区淋巴结中发现人类反转录病毒,6,第六页，共六十四页。,免疫因素,AMA靶抗原是2-酮酸脱氢酶复合物成员PDCPBC患者T细胞自身免疫应答可能会导致胆管损伤CD4、CD8自
4、身反响性T细胞靶抗原为PDC-E2胆管损伤程度与与T细胞对自身PDC攻击程度一致CD4 T细胞亚群分泌IL-17,7,第七页，共六十四页。,抗线粒体抗体AMA线粒体内膜的酮酸脱氢酶复合体PDC表达高度特异见于90%-95%患者 vs 1%,8,第八页，共六十四页。,原发性胆汁性肝硬化PBC,总胆管,Duodenum,小胆管的破坏,9,第九页，共六十四页。,流行病学,女性65/100 000，男性12/100 000有家庭聚集性 病人亲属的线粒体抗体检出率升高环境因素 90%的PBC患者为女性年龄多为4060岁，也有小至20岁或大至80岁,10,第十页，共六十四页。,自然史,一般人群AMA阳性率
5、0.5%从AMA阳性到持续肝功能异常6年1-19年AMA阳性开展为PBC 不到10%无病症患者10年生存率 50%-70%无病症患者平均生存期 16年有病症患者平均生存期 5-8年组织学分期进展1期 1.5年54%的无病症PBC患者死于其它疾病,11,第十一页，共六十四页。,英国770例PBC患者，5年肝衰竭 15%欧洲236例PBC患者，5年肝衰竭25%256例PBC患者28%肝硬化，随访5.6年，食管静脉曲张 31%，食管静脉曲张患者3年生存率59%，第1次出血后3年生存率46%。,12,第十二页，共六十四页。,诊断,符合以下标准中的两项胆汁淤积的生化学证据：ALP升高；ALP2ULN，或
6、GT 5ULN；AMA阳性；肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据。,13,第十三页，共六十四页。,生化检测,ALP肝内胆管缺失、炎症严重度；ALT/AST汇管区、小叶坏死和炎症程度；IgG升高汇管区、小叶坏死和炎症程度；胆红素肝内胆管缺失、胆管碎片样坏死程度自发性消退的黄疸可除外PBCALT、AST升高4倍可能存在其它疾病,14,第十四页，共六十四页。,Immunological abnormality,Autoantibody Positive rateAMA/AMA-M2 96%RF 70%SMA 66%Thyroid specific antibody 41%ANA
7、23%anti-DNA Ab 22%IgM 80%,15,第十五页，共六十四页。,Histology,组织学上分四期：期，鲜红色胆管病变汇管区炎症胆管损伤期，小胆管增生期，疤痕间隔纤维化和桥接形成期，肝硬化 唯一有诊断意义的病变是间隔或小叶间胆管受损,这种分期具有局限性，因为肝脏的变化是局灶性的，所以不同局部以不同速度进展，各期可重叠。,16,第十六页，共六十四页。,每期大约历经2年肝活检并非诊断PBC所必需PBC活检取样误差很常见年龄超过70岁或有其它严重并发症，PBC不改变预期寿命，不需要肝活检,17,第十七页，共六十四页。,组化：PBC病人的Mallory 马洛里小体 820,18,第十
8、八页，共六十四页。,病理组化：PBC病人的胆汁淤积 1600,19,第十九页，共六十四页。,临床表现,疲乏瘙痒枯燥综合征(Sjogren syndrome，SS)门脉高压骨质疏松高脂血症维生素缺乏,20,第二十页，共六十四页。,胆汁淤积的临床和生化表现,胆汁成分淤积表现碱性磷酸酶升高谷氨酰转肽酶升高高胆红素血症高结合胆红素血症高胆固醇血症及黄色瘤形成血清胆汁酸盐升高CA-199升高,肝外表现瘙痒疲倦脂肪吸收不良所致脂肪泻脂溶性维生素吸收不良胆固醇吸收不良骨质疏松,21,第二十一页，共六十四页。,PBC:Clinical manifestation,Fatigue乏力 70Pruritus 瘙痒
9、 69Jaundice黄疸 30Pigmentation 色素沉着 55Hepatomegaly肝肿大 50Splenomegaly脾肿大 30Xanthoma黄瘤 20Asymptomatic无病症 30,22,第二十二页，共六十四页。,PBC5期,Schaffner和Popper划分PBC为5个期1、前驱期2、少病症期3、有病症无黄疸期4、黄疸期5、后期,23,第二十三页，共六十四页。,1、前驱期,无特征性病症如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒 轻度肝肿大30%，不伴脾肿大假设酶学提示胆汁淤积和抗线粒体抗体升高，就可以做出早期诊断,24,第二十四页，共六十四页。,2、少病症期,频繁加重的瘙痒 轻
10、度心理改变去看精神科乏力，可能发生关节痛肝肿大50%，多无脾大，食管静脉曲张出血少见,25,第二十五页，共六十四页。,3、有病症无黄疸期,瘙痒-瘙痕遍布背部、四肢乏力减轻睑黄瘤和黄瘤不常观察到可导致肢体感觉异常 可见肝掌，蜘蛛痣，偶见手指杵状变。,26,第二十六页，共六十四页。,分别出现什么现象,4、黄疸期,瘙痒、黄疸血清胆红素通常超过5mg/dL脂溶性维生素吸收障碍VitA、D、E、K少数病人出现血铜 尿铜排出,27,第二十七页，共六十四页。,5、后期,肝硬化完整征象 黄疸可伴随皮肤黑色素沉着，睑黄瘤、黄瘤以及肝掌增多 腹水，食管胃底静脉曲张出血 脓毒症或肝昏迷最终引致死亡 肝细胞癌发生 3
11、3%的男性和5%的女性病人,28,第二十八页，共六十四页。,29,第二十九页，共六十四页。,PBC:Differential diagnosis,PBCfemale+pruritus+ALT/ASLAKP/rGTAMA-M2ERCPSjogren,AIHyoung/middle age femlepruritus+ALT/ASTAKP/rGTANA/SMA/LKM1/SLAERCP SLE/RA,PSCmale+pruritus+ALT/ASLAKP/rGTANCAERCPUC,30,第三十页，共六十四页。,特殊情况,AMA阴性PBC与AMA阳性PBC临床表现、肝脏组织学及自然史根本一致。抗核
12、抗体ANA/抗平滑肌抗体SMA阳性。诊断需肝脏活检证实。MRCP/ERCP排除原发性硬化性胆管炎/胆道梗阻。瘙痒少见、肝外自身免疫性疾病如RA、硬皮病多见；IgM水平低对UDCA生化反响无区别,31,第三十一页，共六十四页。,PBC-AIH重叠综合征AMA阳性PBC+AIH先有PBC，后出现AIH，多见先有AIH后有PBC，少见确诊为PBC者，应考虑是否存在PBC-AIH重叠,32,第三十二页，共六十四页。,诊断：1.国际自身免疫性肝炎组IAIH-G评分或2.ALT5ULN；IgG2ULN和或ASMA阳性；肝活检：中重度汇管区周围炎。2/3,33,第三十三页，共六十四页。,PBC/AIH重叠较
13、PBC预后差289例PBC长期随访，4.3%出现AIH1400例PBC随访，5例出现AIH对UDCA治疗反响与单独PBC无区别。,34,第三十四页，共六十四页。,AMA阳性的AIH 166例AIH，5例AMA阳性，组织学无胆管变化，长期随访，未开展为PBC。,35,第三十五页，共六十四页。,治疗,病症治疗乏力、瘙痒、枯燥综合征预防性治疗骨质疏松、食管静脉曲张、肝癌、高胆固醇血症疾病改善治疗,36,第三十六页，共六十四页。,治疗目标,病症改善(relieving symptoms)生化指标改善(improving biochemical tests)组织学改善(halting histologi
14、cal progression)生存改善(improving survival)肝移植的需求减少(decreasing the need of OLT),37,第三十七页，共六十四页。,UDCA Ursodeoxycholic Acid 13-15mg/kg/d，FDA批准用于PBC 治疗的唯一药物。,38,第三十八页，共六十四页。,1981年，Leuschner首次发现UDCA能改善肝脏指标，但其确切机制尚不清楚。,39,第三十九页，共六十四页。,亲水性胆汁酸降低潴留的内源性疏水性胆汁酸对肝细胞膜的损害减少胆汁酸在回场末端吸收上调小管转运蛋白Mrp2,40,第四十页，共六十四页。,Promo
15、te bile secretionCa+influx,PKC,MAPK：Erk-1,2Anti-apoptosisoppose cytotoxicity of hydrophobic bile acidsImmune regulation?inhibit HLA-I,II expression in hepatocytes,bile duct epitheliuminhibit production of IL-2,IL-4,IFNg by PBMCcorticosteriod-like action?,UDCA:mechanism of action,Beuers U,et al.Hepat
16、ology 1998;28(6):1449-53.Makino I,et al.J Gastroenterol and Hepatol 1998;13:659-64.,41,第四十一页，共六十四页。,Beuers U,et al.Hepatology 1998;28;28(6):1449-53.,42,第四十二页，共六十四页。,组织学分期早反响好13-15mg/kg优于5-7mg/kg、23-25mg/kgUDCA不确定时间的持续应用肝肾病时不需调整剂量消胆胺、胆汁酸多价螯合剂干扰UDCA吸收,43,第四十三页，共六十四页。,6-9个月 90%肝功能改善 2年后 20%恢复 5年后 35%恢复改善 LDH-C、静脉曲张风险、组织学不改善 疲乏/乏力、瘙痒、骨病、自身免疫特征其它药物 合用不能进一步改善肝脏疾病，不优于单独UDCA治疗。,44,第四十四页，共六十四页。,16个RCT荟萃分析UDCA治疗2年生存率无改变治疗4年或更长时间可延缓进展到肝移植的时间未能减轻肝组织纤维化，但能减缓其开展过程,45,第四十五页，共六十四页。,UDCA improves survial of PBC