1、,晚期乳腺癌一线(yxin)治疗策略优化,吉林大学第一医院肿瘤(zhngli)中心 宋艳秋,第一页，共五十五页。,主要(zhyo)内容,第二页，共五十五页。,晚期乳腺癌流行病学(li xn bn xu)和现状,乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤全球全年新诊断：1,383,500例患者；死亡：458,400例患者中国(zhn u)乳腺癌2008年新诊断：169452例；死亡：44908例6-10%的乳腺癌患者诊断时为晚期乳腺癌接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会发展为晚期乳腺癌根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者会复发近20年来不断涌现的新药对转移性乳腺癌的生存改善起到重要
2、作用1998-2006年转移性乳腺癌中位MDSS 21个月1990-1997转移性乳腺癌中位MDSS 16个月,Bray F,et al.Lancet Oncol 2012;13(8):790-801.Jemal A,et al.CA Cancer J Clin 2011;61:69-90.Khanfir A,et al.Rep Pract Oncol Radiother.2013 Feb 14;18(3):127-32.Huober J and Thurlimann B.Breast Care 2009;4:367-372.,MDSS=Metastatic disease-specific
3、survival，转移性疾病(jbng)特异性生存Gueth Uwe,et al.Oncology.2009,76:247-253.,第三页，共五十五页。,治疗(zhlio)水平的进步改善了乳腺癌患者的生存率,进一步改善生存(shngcn)是目标,Sharon H,et al.Cancer 2004;100:44 52.,第四页，共五十五页。,晚期(wnq)乳腺癌主要治疗目标,Cardoso F,et al.Ann Oncol.2014 Oct;25(10):1871-88.,MBC的治疗是姑息(gx)性的，目标在于维持/改善生活质量，延长生存。,延长(ynchng)生存，改善生活质量,第五页
4、，共五十五页。,主要(zhyo)内容,第六页，共五十五页。,优化晚期乳腺癌一线(yxin)治疗策略,第七页，共五十五页。,ESO-ESMO ABC-2专家团的推荐继发性耐药患者可能(knng)对内分泌治疗更敏感,Cardoso F et al,The Breast 23:489 502,2014,and Ann Oncol 2014,原发性耐药,继发性耐药,第八页，共五十五页。,目前(mqin)ER+/Her-2阴性晚期乳腺癌一线治疗选择的支持标准,骨转移软组织转移(zhuny)无症状内脏转移,第九页，共五十五页。,优化晚期乳腺癌一线内分泌治疗(zhlio)策略,辅助AI治疗(zhlio)失败
5、后的选择？,辅助TAM治疗失败(shbi)后的选择？,初诊晚期乳腺癌患者的治疗选择？,第十页，共五十五页。,辅助AI治疗失败(shbi)后的选择？,第十一页，共五十五页。,内分泌耐药乳腺癌信号转导通路与ER信号传导(chundo)的交叉对话,Villarreal-Garza C,et al.Ann Oncol 2012;23:2526-2535.,乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用 ER信号通路和其他(qt)信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案 Pi3k-Akt mTOR是其中的
6、一条重要通路,依维莫司,第十二页，共五十五页。,研究显示：在接受AI治疗的晚期ER阳性乳腺癌中，约20%-50%ER基因(jyn)存在获得性ESR1突变ER的LBD突变是相当一部分患者获得性内分泌耐药的原因,AI治疗后ESR1突变会导致AI的获得性耐药氟维司群是对抗(dukng)ER相关内分泌耐药的治疗选择,文中提到：氟维司群是对抗(dukng)ER相关内分泌耐药的治疗选择,.,第十三页，共五十五页。,BOLERO-2：依西美坦 依维莫司,Hortobagyi GN,et al.SABCS 2011.Abstract S3-7.Baselga J,et al.N Engl J Med 2012
7、;366:520-529.,第十四页，共五十五页。,BOLERO-2：主要研究(ynji)终点,Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.,第十五页，共五十五页。,PFS亚组分析：依维莫司联合(linh)治疗组在既往接受过治疗的次数越多，获益越大,EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.,第十六页，共五十五页。,Robertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.,FIRST研究(ynji)设计,主要终点临床获
8、益率次要终点 客观(kgun)缓解率至进展时间缓解持续时间临床获益持续时间安全性,探索性终点后续治疗(zhlio)最佳疗效血清肿瘤标记物改变患者中的后续临床结局,激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的随机(1:1)、II期、开放研究(n=205),氟维司群 500 mg(500 mg i.m.第0、14、28天，之后每28天治疗)n=102,阿那曲唑1 mg(1 mg p.o.每日)n=103,进展,进展,入组时间,第十七页，共五十五页。,FIRST研究次要(cyo)终点：TTP,Robertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.,第十八页，共五十五页。,氟维司
9、群 500 mg,绝经(ju jn)后激素受体阳性晚期乳腺癌（晚期一线）,阿那曲唑1mg,主要终点：TTP次要终点：OS，ORR，CBR，DoR，DoCB，QoL，Safety探索性终点：生物(shngw)标记物等,FALCON（III期）,To be continued,第十九页，共五十五页。,使用(shyng)不同类型AI的序贯治疗中位TTP 3-5个月,Miller WR,et al.Breast Cancer Res 2012;14:201.,Miller WR,et al.Breast Cancer Res.2012 Jan 19;14(1):201.,第二十页，共五十五页。,辅助A
10、I治疗(zhlio)失败后的选择？,第二十一页，共五十五页。,辅助TAM治疗失败(shbi)后的选择？,第二十二页，共五十五页。,TAM治疗(zhlio)失败后，换用氟维司群500mg的PFS长达8.1个月,第二十三页，共五十五页。,辅助(fzh)TAM治疗失败后的选择？,第二十四页，共五十五页。,初诊(chzhn)晚期乳腺癌患者的治疗选择？,第二十五页，共五十五页。,26,试验(shyn)设计,研究对象:绝经后、局部晚期或局部复发或转移性乳腺癌患者(hunzh)；ER 和/或 PgR 阳性或未知。,Mouridsen et al.J Clin Oncol.2003;21:2101.,第二十六
11、页，共五十五页。,27,弗隆的TTP优于他莫西芬,Mouridsen et al.J Clin Oncol.2003;21:2101.,第二十七页，共五十五页。,28,治疗(zhlio)的客观缓解率,Mouridsen et al.J Clin Oncol.2003;21:2101.,第二十八页，共五十五页。,29,2年生存率有显著(xinzh)的统计学意义,Mouridsen et al.J Clin Oncol.2003;21:2101.,第二十九页，共五十五页。,初诊(chzhn)晚期乳腺癌患者的治疗选择？,第三十页，共五十五页。,优化晚期乳腺癌一线化疗(hu lio)策略,1,第三十一
12、页，共五十五页。,中国晚期乳腺癌专家共识(2015版)联合化疗和单药化疗都是合理的选择。对于晚期乳腺癌患者，治愈(zh y)已不是治疗目的，应尽量保证患者生存 质量，尽可能考虑单药化疗作为首选方案46-48。基于现有数据46，48，对于病情进展迅速、存在内脏危象或需要 迅速缓解症状、控制疾病进展的患者，可选择联合化疗。,对于进展迅速的晚期乳腺癌联合化疗是优选的一线治疗(zhlio)手段,中国抗癌协会乳腺癌诊治(zhnzh)指南与规范(2013版),荟萃分析：联合化疗缓解率显著优于单药序贯化疗,第三十二页，共五十五页。,一线联合(linh)化疗方案选择需关注的因素,第三十三页，共五十五页。,蒽环
13、紫杉类在(新)辅助治疗中广泛应用使卡培他滨在晚期(wnq)乳腺癌一线治疗中比例大幅提高,2002-2009年蒽环类在晚期乳腺癌一线选择中明显下降，从41到21；紫杉(z shn)类保持在50%新型化疗药物中，卡培他滨在晚期乳腺癌中一线治疗比例明显提高，从3到20 长春瑞滨比例下降，从 15%到10%；吉西他滨一直保持在 2.5%的低水平,S.Verma,et al.ESMO 2010 Abst 282.Annals of Oncology 2010;21(Suppl 8):viii98.,5EU(西班牙，意大利，德国，英国(yn u)，法国),蒽环类,紫杉类,蒽环类,紫杉类,卡培他滨,晚期乳腺
14、癌,5EU(西班牙，意大利，德国，英国，法国),早期乳腺癌,第三十四页，共五十五页。,心脏毒性是蒽环类药物的最主要副作用蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性与不可逆性第1次使用蒽环类药物就可能对心脏造成(zo chn)损伤,XT、GT、GC晚期乳腺癌治疗(zhlio)一线优选方案,临床(ln chun)肿瘤学杂志 2013;18(10):925-934.NCCN乳腺癌指南.Ver1 2012&Ver 2 2015,业内专家对蒽环类药物心脏毒性的担忧,2015年NCCN指南,第三十五页，共五十五页。,XT vs.紫杉(z shn)类联合蒽环类一线治疗转移性乳腺癌,一项前瞻性，多中心(zhngxn
15、)，随机对照期临床研究,D.Mavroudis,et al.Annals of Oncology 2010;21:4854.,第三十六页，共五十五页。,XT vs.ET:疗效相当，TTP及OS均无显著(xinzh)差异,TTP（至肿瘤(zhngli)进展时间）,OS（总生存期）,D.Mavroudis,et al.Annals of Oncology 2010;21:4854.,p=0.735,ET（n=136）XT（n=136）,p=0.744,ET（n=136）XT（n=136）,生存(shngcn)概率（%）,生存概率（%）,ET10.6,XT11,TTP（月）,OS（月）,ET37.6
16、,XT35.7,第三十七页，共五十五页。,XT vs.ETXT方案血液学毒性(d xn)及心脏毒性(d xn)更低,*统计(tngj)的为3-4级不良事件，其余为2-3级,非血液学不良(bling)事件,D.Mavroudis,et al.Annals of Oncology 2010;21:4854.,血液学不良事件,第三十八页，共五十五页。,X-based联合化疗有效控制(kngzh)乳腺癌肝转移,卡培他滨是乳腺癌肝转移患者TTP和OS的独立预后因素(yn s)卡培他滨在正常和肿瘤转移的肝脏浓度明显高于其他组织,Liu XH,et al.Curr Med Res Opin 2014 Jun;30(6):1017-24.Miwa M,et al.Eur J Cancer.1998Jul;34(8):1274-81.,第三十九页，共五十五页。,2,优化晚期(wnq)乳腺癌一线化疗策略,第四十页，共五十五页。,内分泌治疗(zhlio)耐药定义,常见内分泌治疗耐受主要表现为三种模式：泛耐受：肿瘤(zhngli)对内分泌治疗原发耐受，无论何种内分泌治疗均无效药品特异性耐受：肿瘤为激素依赖性，