1、个体化给药方案设计Design of individualized drug dosage regimes,第一页，共一百零四页。,概述 稳态一点法设计(shj)给药方案 生物半衰期与给药方案设计 平均稳态血药浓度与给药方案设计 稳态血药浓度与给药方案设计 非线性药物动力学给药方案设计 肾功能减退患者给药方案设计 药物基因组学 特殊人群,第二页，共一百零四页。,1.什么是个体化给药方案给药方案个体化犹如“量体裁衣”，是针对个体病人，通过治疗药物监测，利用临床药物动力学的原理(yunl)和方法，结合临床实践，制定个体患者的最适给药途径、最佳给药剂型、给药剂量和给药周期，使给药后药物浓度能够维持在
2、“治疗窗口”之内，获得最佳疗效，减少或避免不良反应的产生，提高临床药物使用的安全性和有效性。,一 概述(i sh),第三页，共一百零四页。,目前(mqin)创新药物上市速度加快、层出不尽，药物剂型更是日新月异。据统计，目前(mqin)国际上现有原料药品约4500余种，并且每年平均增加20-30种。药物品种日益增加，但临床药物治疗水平在某些方面并没有随着药品品种的增加而有较大提高，由于滥用或不合理用药，医药开支日益增大，临床不断出现严重的医疗事故或引起药源性疾病。,2.实现(shxin)个体化给药的必要性,第四页，共一百零四页。,药物治疗的推荐剂量多系群体平均剂量，事实上，只有少数安全(nqun
3、)、低毒的药物按照既定的平均剂量给药，能使用药者获得满意的疗效。有些药物给予相同剂量后，往往只有部分患者疗效满意；另外一些患者或因剂量不足疗效不佳，或因药量过大而出现不良反应，甚至引起中毒。造成上述现象的原因有患者自身和药物两个方面。,第五页，共一百零四页。,药效(yo xio)和药代个体差异种族差异,生理因素(年龄(ninlng)、性别、妊娠、哺乳等),遗传因素(基因(jyn)变异导致药动学和药效学遗传多态性),病理因素(各种疾病),环境因素(药物、外源性物质、吸烟、营养、乙醇和气候等),第六页，共一百零四页。,明确(mngqu)诊断,选择(xunz)药物与给药途径,确定给药方案包括剂型(j
4、xng)、剂量、给药间隔和疗程,实施给药方案,观察临床效果,血药浓度监测（TDM),处理数据、求出动力学参数。必要时，根据新的参数重新确定给药方案,3.个体化给药方案制定步骤,第七页，共一百零四页。,4.实现个体化给药的方法 血药浓度监测(jin c)（Therapeatic drug monitoring,TDM)适用于血药浓度与药效相关的药物,第八页，共一百零四页。,第九页，共一百零四页。,治疗药物(yow)监测的指征,在临床上并非所有药物都需进行治疗药物监测。对于毒性小且有效治疗浓度范围(fnwi)很大的药物，亦无需进行血药浓度测定。,第十页，共一百零四页。,当药物本身具有快速而简便的效
5、应指标时就可不必进行(jnxng)血药浓度测定。例如，抗高血压药，血压值是快速而简便的药效指标，测定血压下降的程度，就可知道药物作用强弱并能对剂量进行调整。同样，利尿药（以体重为药效指标）、口服抗凝血药（以凝血酶原时间为药效指标）或降血糖药（以血糖为药效指标）等都不需要进行治疗药物监测。,第十一页，共一百零四页。,下列情况可进行治疗(zhlio)药物监测,治疗指数低的药物 具有非线性动力学特征(tzhng)的药物 治疗作用与毒性反应难以区分 肝肾心功能不全 合并用药,第十二页，共一百零四页。,应用药物动力学设计给药方案必须与临床效果(xiogu)评价相结合。,第十三页，共一百零四页。,药物(y
6、ow)基因组学(Pharmacogenomics),第十四页，共一百零四页。,二 稳态一点法设计(shj)给药方案,CD=D C,式中D表示原来剂量(jling)，D表示调整后剂量，C表示测得的血药浓度，C表示目标浓度。,第十五页，共一百零四页。,例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后在服药前采血（谷浓度(nngd)），测得血药浓度(nngd)4.0g/ml，求该病人的调整剂量？解：茶碱的t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓度最低值一般为7g/ml，因此设C=8g/ml，原剂量D1003，测得血药浓度C4.0g/ml。代入上式得：,8D=1003=600 m
7、g 4.0,若按每日3次给药，则每次剂量(jling)为200mg。即每次剂量由原100mg，调整为每次剂量200mg。,第十六页，共一百零四页。,这种方法简便易行，抽血次数少，易为病人所接受。但使用上式有一定限定条件，如血药浓度与剂量呈线性关系、药物清除率不随剂量改变而改变等。但它无法提供精确的药代动力学参数，无法知道病人的血药浓度随时间(shjin)而改变的量变规律，因此比较粗糙。,第十七页，共一百零四页。,常用药物按t1/2的长短(chngdun)可分为四大类超速处置类药物，该类药物的t1/2lh，如青霉素G，阿莫西林，胰岛素等。快速处置类药物，该类药物的t1/2在l-4h之间，如卡那霉
8、素，庆大霉素，链霉素等。中速处置类药物，该类药物t1/2在4-8h之间，如磺胺二甲嘧啶，美沙酮，多粘菌素B等。慢或极慢处置类药物，该类药物 t1/28h，如地高辛，洋地黄毒甙等。,三 生物(shngw)半衰期与给药方案设计,第十八页，共一百零四页。,影响生物(shngw)半衰期的因素（l）剂量效应（2）尿液pH的影响（3）个体差异（4）年龄的影响（5）药物相互作用的影响（6）生理及疾病因素的影响,第十九页，共一百零四页。,1对于中速处置类药物(t1/2=4-8h)为迅速达到(d do)有效治疗浓度，临床多采用按t1/2 给药(=t1/2)，首次给以负荷剂量的给药方案(如某些抗生素及磺胺类药物)
9、。X0*=2X0,第二十页，共一百零四页。,单室模型(mxng)特征药物负荷剂量求算,第二十一页，共一百零四页。,第二十二页，共一百零四页。,第二十三页，共一百零四页。,第二十四页，共一百零四页。,2t1/2很短的药物对于t1/2很短的药物，根据药物治疗窗的大小，有两种给药方案可供选择。若该药物治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔的给药方案，但要使给药间隔末期仍能保持(boch)有效血药浓度水平，如青霉素G钠临床给药方案；若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案，k0=CsskV。,第二十五页，共一百零四页。,3t1/2较长的药物 对于(duy)t1/2较长的药物，若按t1/
10、2 给药则可能引起血药浓度较大波动，临床多采用适当缩短给药间隔、多次分量给药方案，以减小血药浓度波动性。,第二十六页，共一百零四页。,根据药物的t1/2设计给药方案比较简单、方便(fngbin)，但必须根据药物的t1/2长短、t1/2 的变动来调整临床给药方案。对于非线性药物动力学特性的药物，如苯妥英钠、地高辛等，t1/2随给药剂量增加而延长，血药浓度与给药剂量不呈正比关系，为保证其临床用药的安全性和有效性，必须进行药物监测。,第二十七页，共一百零四页。,四 平均(pngjn)稳态血药浓度与给药方案设计,单室模型(mxng)药物,双室模型(mxng)药物,第二十八页，共一百零四页。,根据平均稳
11、态血药浓度设计临床给药方案，主要是指调整(tiozhng)给药剂量或给药周期。,单室模型(mxng)药物,第二十九页，共一百零四页。,双室模型(mxng)药物,第三十页，共一百零四页。,第三十一页，共一百零四页。,第三十二页，共一百零四页。,第三十三页，共一百零四页。,五 稳态血药浓度与给药方案设计,1.药物治疗指数对临床实用药物来说，药物治疗指数是指无不良反应的最大血药浓度与产生治疗效应的最小血药浓度的比值。多次给药应有一个最佳(zu ji)给药周期，以使稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度的比值小于治疗指数，确保临床用药的安全性与有效性。,第三十四页，共一百零四页。,单室模型(mxng)多次
12、静脉给药,如果药物治疗指数(zhsh)为2，则其给药周期，不能大于一个t1/2，否则安全性差。,第三十五页，共一百零四页。,2.多次静脉注射(jn mi zh sh)给药方案设计,t=0,第三十六页，共一百零四页。,t=,第三十七页，共一百零四页。,第三十八页，共一百零四页。,第三十九页，共一百零四页。,Cssmax=14.99(g/ml),第四十页，共一百零四页。,2静脉滴注与静脉注射同时给药方案t1/2为1.9h的药物，静脉滴注给药要达到稳态血药浓度的95，需长达8h；为克服这一缺点，尽快达到有效(yuxio)治疗目的，临床给药方案设计时，采用静脉注射一定底药量，使其立即达到有效(yuxi
13、o)治疗血药浓度，同时静脉滴注给药以维持有效(yuxio)血药浓度水平。,第四十一页，共一百零四页。,例3 已知某药物t1/2为50h，V为60L，治疗所需血药浓度为0.9-2.8g/ml，临床用药时，给患者静脉注射20mg，同时以20mg/h速度静脉滴注给药，试问滴注后4小时能否(nn fu)达到治疗所需浓度？,第四十二页，共一百零四页。,3.先静脉注射后静脉滴注给药方案如果药物t1/2较长，按t1/2给药，则血药浓度波动性较大(jio d)；临床用药时，可先静脉注射一定底药量，使之立即产生治疗作用，等一段时间后，再静脉滴注给药以维持有效血药浓度水平。,第四十三页，共一百零四页。,例4 已知
14、某药物(yow)t1/2为55h，V为60L，有效治疗血药浓度为0.5mg/L-2.5mg/L，住院病人治疗时，首先静脉注射给药10mg，0.5h后，以10mg/h速度静脉滴注给药，试计算静脉滴注3h，血药浓度是否在治疗所需范围之内？,第四十四页，共一百零四页。,4.间歇静脉滴注给药方案在开始静脉滴注给药时，血药浓度逐渐升高，达到治疗要求水平，停止滴注，间隔一定时间，再开始滴注给药，根据临床(ln chun)治疗需要确定给药间歇和滴注速度。,第四十五页，共一百零四页。,例5 已知某药物 t1/2为2.15 h，V为17.6 L，临床治疗时给患者在0.5h内快速滴注80mg药物，欲维持(wich
15、)有效治疗浓度在 1.4 g/ml-8.0 g/ml范围内，试求最佳给药间隔与静脉滴注速度k0。,第四十六页，共一百零四页。,六 非线性药物(yow)动力学给药方案设计,1.线性药物(yow)动力学的基本特征,血药浓度-时间(shjin)曲线下面积（AUC）与剂量成正比AUC=0 Cdt=X0/(kV),血药浓度与剂量成正比C=(X0/V)e-kt,药物的半衰期与剂量无关 t1/2=0.693/k,第四十七页，共一百零四页。,2.常见的具有非线性动力学特征(tzhng)的药物,第四十八页，共一百零四页。,具有非线性药物动力学特征的药物，当静脉滴注(jn mi d zh)给药或多次静脉注射给药、
16、血管外给药达稳态时，给药速率（R）等于米氏消除速率。,第四十九页，共一百零四页。,3.多次静脉注射(jn mi zh sh)给药,第五十页，共一百零四页。,4.多次血管(xugun)外给药,第五十一页，共一百零四页。,非线性动力学药物，其动力学参数Km和Vm存在较大个体差异。在实际工作中，为保证临床用药的安全性和有效性，给药方案设计关键在于确定(qudng)每个患者的Km和Vm。,第五十二页，共一百零四页。,5.Km和Vm的直接(zhji)求算法,第五十三页，共一百零四页。,例6 一位体重80kg的男性癫痫患者(hunzh)，每日给予300mg治疗，稳态血药浓度8.0mg/L，癫痫症状不能控制，当剂量增大至每日350mg，稳态血药浓度20mg/L，此时出现中枢神经系统副作用。欲达到稳态血药浓度15mg/L，应如何调整剂量？,第五十四页，共一百零四页。,Km=2.5 mg/LVm=394 mg/dR=337.5 mg/d,第五十五页，共一百零四页。,七 肾功能减退(jintu)患者给药方案设计,1.根据患者药物清除率和消除速度常数(chngsh)设计给药方案,总清除率,非肾清除率,肾清除