1、川 崎 病 研 究 进 展刘瀚旻刘瀚旻第一页，共五十二页。自上世纪60年代日本川崎富作首次报道以来,至今日本已报道川崎病16万病例，亚、欧、美、澳洲及南非(nn fi)世界各地均有报道。在许多国家,川崎病已取代风湿热成为儿童后天性心脏病的主要病因，因此引起儿科医生的普遍重视。第二页，共五十二页。随着对川崎病认识(rn shi)的不断深入，其病因学、诊断学及治疗学方面都有不同程度的进展。美国心脏学会2004年也对川崎病的临床指南重新修订。现就一些热点问题综述如下：第三页，共五十二页。病 因 学本病病因至今尚未完全明确。大量流行病学及临床观察发现KD 所具有区域性流行、明显季节性、疾病自限性以及高
2、发于婴幼儿而成人罕见(hn jin)的特点，多数学者认为本病与感染有关，高度提示KD 的病原是一种自然环境中普遍存在的微生物。免疫系统高度活化导致的血管炎损害已得到公认。第四页，共五十二页。发病机制(jzh)假说：超抗原致病学说虽然至今尚未找到直接的致病微生物，但近年来许多研究者认为KD是微生物毒素以超抗原介导机制所引起的免疫性血管炎综合征。超抗原：某些细菌产物(chnw)可使很高比例的T细胞激活,由于这类物质具有强大的激活能力,故被称为超抗原。主要包括：葡萄球菌肠毒素 中毒性休克综合征毒素 表皮剥脱性毒素 链球菌致热外毒素 小肠结肠类耶氏菌膜蛋白第五页，共五十二页。该假说最新研究提出：川崎病
3、免疫系统异常活化导致的血管炎性损伤，须经下述两个步骤：微生物毒素类超抗原引起循环中TCR2V制性的T细胞多克隆激活；由超抗原活化的T 细胞循环池中的自身反应性T 细胞表达(biod)针对靶器官(血管组织)的归巢受体。这些表达(biod)归巢受体的自身反应性T细胞以特殊机制渗透入血管壁，并识别血管组织内的自生抗原，触发细胞与分子炎性反应的级联事件，导致免疫性血管炎的发生。第六页，共五十二页。发病机制发病机制(jzh)假说：假说：细菌热休克蛋白作细菌热休克蛋白作用用研究发现川崎病患儿对结核菌素试验和纯化蛋白衍生物试验有超敏反应性。有学者认为,川崎病患儿起病前可能有细菌感染过程,这种外源性细菌HSP
4、65与人类同源HSP63具有共同的抗原决定簇。前驱感染后，因交叉抗原刺激,导致免疫自稳机制的错误调节,使针对自身(zshn)HSP63 的T细胞将血管组织作为靶器官,引起血管的广泛免疫损伤。第七页，共五十二页。日本 5 岁以下发病率为 34.3/10万人.年，93-94 年全国调查高达 95/10人.年，同胞兄弟中再发风险达2。1%，为一般人群的10倍。美国报告则多在 5/万人.年以下，而且以亚裔移民(y mn)发病率最高。主要见于 4 岁以下小儿(占80%),其发病高峰在 6-11月(美国为 152 岁)，男女=1.351.6。少见于3个月以下婴儿，7岁以后亦很少见。流行病学(li xn b
5、n xu)第八页，共五十二页。发病率有年差异，大致平均 3 年出现一个流行年。发病高峰在 35 月。本病可以(ky)复发，日本最近全国调查表明复发率为6.89/千人年，以首次发病后1年内多见。近年大系列的统计表明复发病例首次和第二次发病心血管损害发生率都明显高于无复发的病例。流行病学(li xn bn xu)第九页，共五十二页。诊断学：川崎病临床(ln chun)和病理分期分期分期病程病程临床表现临床表现病理改变病理改变I I 105050天天正常，或持续心脏正常，或持续心脏表现表现瘢痕形成，冠瘢痕形成，冠A A钙化、冠钙化、冠A A腔狭窄或血管再通；心肌腔狭窄或血管再通；心肌纤维化而无急性炎
6、症纤维化而无急性炎症第十页，共五十二页。KD 的多种临床表现 约 1/4 病人有无菌脑膜炎，CSF WBC 25100/mm3,淋巴为主。一过性肢体轻度瘫痪者并不少见 感音性耳聋关节疼痛或关节炎常见(30)。早期出现的关节炎，关节滑膜液 WBC 1030万/mm3，中性(zhngxng)为主；晚期起病者约 5万/mm3，50%为单核。腹泻、或胆囊肿大、肝酶升高黄疸和假性肠梗阻。无菌性脓尿在第一周可高达 75。第十一页，共五十二页。诊断学非典型KD(指不具备KD 诊断标准条件者)的诊断，为近几年儿科医师重视的问题。非典型KD见于以下两种情况：诊断标准6 项只符合4 项或3 项,但在病程中经超声心
7、动图或心血管造影证实有冠状动脉瘤者(多见于 8 岁的年长儿)，属重症；诊断标准6 项中只有(zhyu)4 项符合,但超声心动图检查可见冠状动脉壁辉度增强，提示冠状动脉炎,此型冠状动脉扩张少见。第十二页，共五十二页。1999年日本第15届 KD 全国调查仅4项主征符合的不完全 KD 占3.7%。不完全 KD易发生于高危(o wi)人群，CAA 发生率高，预后严重。台湾报道1岁的KD中不典型者多达31.2%,其冠状动脉扩张发生率达35.4%。有人提出，612 个月以下的婴儿持续发热原因不明者(尤其热退后有甲周蜕皮者)，应作二维超声心动图检查。有人提出只要有冠状动脉扩大，即使只有 23 个主征也可考
8、虑不完全 KD 的诊断。第十三页，共五十二页。非典型KD 诊断(zhndun)的参考项目卡介苗(BCG)接种处再现红斑；血小板数显著增多(zn du)；CRP、ESR明显增加；超声心动图示冠状动脉扩张或动脉壁辉度增强；出现心脏杂音(二尖瓣关闭不全或心包摩擦音)；伴低白蛋白血症、低钠血症。第十四页，共五十二页。心血管损害(snhi)及其评价 KD 心血管损害可以累及血管(全身动脉瘤如腋、髂、肾等，发生率1.7%，全身动脉瘤均伴有CAA)、心肌、心包(心包积液17.1%)、传导系统和瓣膜，其中有的发生率不低，但是但这些损害除 CAA 等冠状动脉损害外多是一过性的，仅少数导致严重后果。例如，彩色Do
9、ppler可发现病程中二尖瓣反流的发生率高达47，一般为一过性病变，但遗留严重二尖瓣反流以致需要换瓣者亦偶有报道。心肌炎一般轻微，但偶导致心力衰竭(xn l shui ji)甚至心原性休克。第十五页，共五十二页。内皮依赖性舒张(shzhng)功能障碍测量方法：患儿取仰卧位，右上肢外展15 度，以二维超声显示肱动脉,取肘上215 cm处肱动脉长轴，在心室(xnsh)舒张末期测量肱动脉直径及血流速度。患儿在测试前休息10 min,测定基础值(D0)。进行反应性充血试验,充气加压至260mmHg，持续5min后迅速放开，在放开后10 s 重新测量肱动脉直径(D1)及血流速度。计算加压前后血管直径和血
10、流速度的变化值占基础测值的百分比(%)。第十六页，共五十二页。内皮依赖性舒张(shzhng)功能障碍川崎病患儿在不同时期均存在血管内皮依赖性舒张(shzhng)功能障碍，随着时间的推移，内皮功能异常更加显著，且冠状动脉瘤形成者与无冠状动脉损害者血管内皮依赖性舒张(shzhng)功能障碍并无显著性差异。血管内皮功能的异常可能在川崎病患儿的病情发展过程中起着重要作用。川崎病患儿不同时期血管内皮舒张功能的变化与其病理过程大致相同,提示肱动脉内皮功能异常可能是全身血管炎的结果。第十七页，共五十二页。冠状动脉(gunzhung-dngmi)损害判断川崎病冠脉损伤程度的最准确的方法是冠脉造影。另外,血管内
11、超声能提供血管内壁形态的准确资料,如血管壁结构、血管内膜增厚及钙化程度、管腔内径(ni jn)等,和冠脉造影结合起来应用,对手术或介入治疗方式有非常重要的指导意义。第十八页，共五十二页。冠状动脉(gunzhung-dngmi)损害二维超声心动图(2DE)是诊断和随访CAA的主要(zhyo)工具，其可靠性和诊断价值一直评价甚高，对近段冠状动脉的CAA而言其敏感性达100，特异性9397。Arjuman 等观察316岁小儿，2DE所见左右冠状动脉直径从2mm缓慢增长到5mm，略大于冠状动脉造影所见。国内研究认为，各年龄组小儿冠状动脉直径主动脉内径的0.3倍可认为有冠状动脉扩大。第十九页，共五十二页
12、。冠状动脉(gunzhung-dngmi)损害KD的超声心动图检查可参照下列方案：入院时，第1周末，病程第28天各作一次，如无条件多次检查，则第28天单次检查发现冠状动脉瘤的几率最大。病后2年内，最好能有定期复查。CAA的大小与预后关系极大，一般按Nakano提出的标准划分为：I(小型(xioxng)II(中型)III(大型)直径 8mm第二十页，共五十二页。冠状动脉(gunzhung-dngmi)损害冠状动脉瘤多在病后第2周出现，38周发展到最大，半数在1/22年内消散，1/4有所缩小。另一项随访资料表明：直径9mm的CAA最终都发生(fshng)狭窄；15mm,发生(fshng)在右冠状动
13、脉者30mm，多数发生(fshng)狭窄。第二十一页，共五十二页。治疗(zhlio)阿司匹林(ASA):具有抗炎、抗血小板作用,为治疗本病的首选药物。日本学者(xuzh)推荐中等剂量,即口服剂量为3050 mg/(kgd),热退后1030 mg/(kgd),一般持续用药达3 个月。美国心脏病协会(AHA)提出,大剂量ASA 口服剂量为80100 mg/(kgd),持续服药至病程第14 天,以后35mg/(kgd),至病程68 周。第二十二页，共五十二页。治疗(zhlio)退热后和恢复期应使用小剂量阿司比林，因为此时(c sh)阿司比林治疗的目的变成了抗血栓或对抗血小板激活。阿司比林通过抑制环氧
14、化酶发挥作用，小剂量阿司比林足以阻断TXA2在血小板上的生物合成(TXA2是强大的血小板聚集的激活物)，而又不致于显著地干扰血管内膜的PGI2的合成(PGI2是强大的抗血小板聚集的物质)，大剂量阿司比林则使两者的合成均被阻断。第二十三页，共五十二页。治疗(zhlio)大剂量(jling)静脉丙种球蛋白：1984年起多中心随机对照试验证明与阿司比林联合应用，疗效十分肯定，迅速退热，炎症反应指标恢复加速。用此方案治疗近期冠状动脉瘤发生率仅 8，远期降至 2，远好于单用阿司比林的对照组(分别为23%和11%)，而且已有资料说明IVIG治疗后即使发生CAL，在1-2年内消散的也更多。第二十四页，共五十
15、二页。治疗(zhlio)IVIG治疗的机理可能的解释包括：丙种球蛋白使单核细胞、血小板或血管内皮细胞表面的Fc受体饱和,阻断免疫激活过程;中和可能存在的病原和致病物质;通过负反馈调节抑制抗体生成；使抗独特型(idiotype)抗体修复(对抗原的特异抗体产生(chnshng)达到一定量时，引起抗Ig分子独特性的免疫应答，即抗抗体的产生(chnshng)，它维持免疫应答对稳定平衡)；抑制血小板源生长因子(PDGF)受体途径的激活。第二十五页，共五十二页。治疗(zhlio)IVIG已成为严重KD病例的首选(shu xun)治疗，美国心脏协会建议所有KD病例使用IVIG。但本品价格昂贵，作为生物制品理
16、论上尚不能完全排除传播其他疾病的可能，并要求在起病710日使用才有肯定疗效。最近有资料提示 12 109/L(2)血小板数 350 109/L(3)CRP 强阳性(40.0 mg/L)(4)红细胞压积 0.35(5)血浆白蛋白 38)持续48 72 h 和CRP 等检查未改善者。第三十页，共五十二页。治疗(zhlio)判断标准:(1)发热不退(2)CRP 不下降(3)白细胞数(尤其中性粒细胞)不下降(4)血浆白蛋白降低(尤其 10 min)。第三十八页，共五十二页。治疗(zhlio)：冠状动脉内溶栓术目前冠脉内溶栓术治疗KD致冠脉阻塞的病例数尚较少，初步的研究表明疗效较好，其治疗的最佳时间、适应证、疗效机制与成人急性心梗时不同，疗效也不能立即获得(hud)，需进一步研究以确定KD患者冠脉内溶栓术的适应证、最佳剂量、疗效及预后等。第三十九页，共五十二页。治疗(zhlio)：经皮腔内冠状动脉成形术经皮腔内冠状动脉成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)是通过球囊充盈使病变的血管壁组织伸展,改变血管的几何形状,血管重塑,