1、抗菌药不良反应机理及其抗菌药不良反应机理及其防治基本防治基本(jbn)原则原则中山大学中山大学(zhn(zhn shn d xu)shn d xu)临床药理研究所临床药理研究所 赵香兰赵香兰2007.6.92007.6.9第一页，共五十五页。一、国内抗菌药的不良反应概况一、国内抗菌药的不良反应概况(gikung)我我国国抗抗菌菌药药的的使使用用情情况况十十分分广广泛泛，个个别别方方面面已已有有滥用的地步滥用的地步 WTO调调查查(dio ch)：中中国国住住院院患患者者抗抗菌菌药药使使用用率率高高达达80%，其其中中用用广广谱谱抗抗生生素素和和联联合合使使用用两两种种抗抗生生素素以以上的占上的
2、占58%（国际仅（国际仅30%）第二页，共五十五页。19841998 期刊期刊(qkn)报告抗菌药不良反应病例报告抗菌药不良反应病例（共（共17000例）例）10(16.7)10(16.7)1(1.6)1(1.6)6060大环内酯类大环内酯类22(16.7)22(16.7)7(5.3)7(5.3)132132氨基糖苷类氨基糖苷类31(11.2)31(11.2)3(1.1)3(1.1)276276头孢菌素类头孢菌素类28(25.7)28(25.7)3 3（2.7)2.7)109109青霉素青霉素过敏性休克过敏性休克数（数（%）死亡数死亡数（%）不良反应病不良反应病例数例数药物药物第三页，共五十五
3、页。过敏性休过敏性休克数（克数（%）死亡数（死亡数（%）不良反应病不良反应病例数例数药物药物123(10.4)26(2.1)1187(7%)合计合计14(7.8)2(1.1)80氟奎诺酮氟奎诺酮6(4.3)1(0.7)138甲硝唑甲硝唑1(0.6)0(0)173呋喃唑酮呋喃唑酮4(10.8)2(5.4)37磺胺类磺胺类19(林可林可18)(52.8)7(均为林可）均为林可）82（36）其它其它(林可林可)第四页，共五十五页。抗菌药物不良反应个案占抗菌药物不良反应个案占ADR总数比总数比 国家国家(guji)药品不良反应监测中心药品不良反应监测中心广东省药品广东省药品不良反应检不良反应检测中心测
4、中心162(34.32)6342003.1 10.0广州市第一广州市第一人民医院人民医院48(45.71)105（过敏性（过敏性休克）休克）1998.7 2002.6解放军总医解放军总医院院279(-内酰内酰胺）胺）(24)11531996.1 1997.6王鲁平等王鲁平等(1999)1187（7）170001984 1998报告单位报告单位/LO抗菌药数抗菌药数(%)ADR报告数报告数时间时间第五页，共五十五页。临床药师临床药师(yo sh)熟悉药品不良反应的意义熟悉药品不良反应的意义1.药药品品安安全全性性是是合合理理用用药药基基本本要要素素之之一一，医医师师(ysh)、药药师师、护护士士
5、、病病人人等等共共同同参参与与用用药药过过程程，尽尽可可能能防防止或减少不良反应的发生；止或减少不良反应的发生；2.有有利利于于及及时时发发现现药药品品不不良良反反应应，促促进进药药品品不不良良反反应监测工作的实施；应监测工作的实施；3.药药师师查查房房或或处处方方点点评评中中的的主主要要切切入入点点，深深入入发发展展临床药学工作；临床药学工作；4.对临床应用药品进行质量评估的依据。对临床应用药品进行质量评估的依据。第六页，共五十五页。二、常用二、常用(chn yn)抗菌药的主要不良反应抗菌药的主要不良反应（一）（一）-内酰胺类内酰胺类1.青霉素类：青霉素类：临床表现：临床表现：过敏反应过敏反
6、应（皮疹、药热、过敏性休克（皮疹、药热、过敏性休克(xik)等，以皮等，以皮疹最常见）疹最常见）皮疹皮疹：氨苄西林（：氨苄西林（10%20%）过敏性休克过敏性休克：青霉素（：青霉素（0.004%0.015%),病死病死 率率 5%10%胃肠道胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。阿莫西林（约阿莫西林（约3%）第七页，共五十五页。神神经经系系统统反反应应（青青霉霉素素脑脑病病）见见于于高高剂剂量量应应用或肾功能减退患者用或肾功能减退患者 局部刺激性：局部刺激性：静脉炎、注射部位疼痛及硬结静脉炎、注射部位疼痛及硬结2.头孢菌素类：头孢菌素类：过过敏敏
7、反反应应：以以皮皮疹疹为为最最常常见见，亦亦可可见见药药热热、嗜嗜酸酸性性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。胃胃肠肠道道反反应应：口口服服制制剂剂较较多多见见（恶恶心心、呕呕吐吐(u t)、腹泻），头孢哌酮亦较常见。、腹泻），头孢哌酮亦较常见。局部刺激性：局部刺激性：肌注时局部肌肉疼痛肌注时局部肌肉疼痛 血血液液系系统统等等：低低凝凝血血原原酶酶症症而而致致出出血血及及戒戒酒酒硫硫样样反反应应（头头孢孢孟孟多多、头头孢孢 哌哌酮酮、拉拉氧氧头头孢孢、头头孢孢替坦、头孢美唑）替坦、头孢美唑）第八页，共五十五页。孔戴艳等（孔戴艳等（2001)2001)收集
8、文献报道共收集文献报道共330330例例变态反应变态反应131例（例（39.7%）肾毒性肾毒性130例（例（34.9%）其中头孢拉定引起）其中头孢拉定引起(ynq)血尿血尿78例例血液系统血液系统27例例(8.18%)消化系统消化系统11例例(3.33%)神经系统神经系统9例例(2.73%)（2006）SFDA公布公布头孢曲松与钙制剂合用引起新生儿死亡。头孢曲松与钙制剂合用引起新生儿死亡。第九页，共五十五页。头孢拉定静滴致血尿头孢拉定静滴致血尿18例例 谭志萍等（药物不良反应杂志谭志萍等（药物不良反应杂志2002.2002.（6 6）.371.371）本本文文报报道道18例例头头孢孢拉拉定定致
9、致血血尿尿患患者者，15例例为为20岁岁以以上上(yshng)成人成人 血尿出现时间分布血尿出现时间分布18(100)18(100)2(11.11)2(11.11)1(77.78)1(77.78)2 2（11.1111.11）合计合计16(88.89)16(88.89)2 214140 0静滴完毕静滴完毕2(11.11)2(11.11)0 00 02 2静滴期间静滴期间1h(1h(静滴静滴后）后）30min30min（静滴后）（静滴后）10-30min10-30min构成比构成比（%）时间分布时间分布用药过程用药过程第十页，共五十五页。头孢拉定静脉滴注引起血尿报道头孢拉定静脉滴注引起血尿报道(
10、bodo)血尿多发生于静滴后或连续用药的第血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天天海南医药海南医药 1996 1996，(1):60(1):603 3柳文兰柳文兰中国医院药学杂志中国医院药学杂志 1998.18(2):90 1998.18(2):90李翠昌李翠昌药物不良反应杂志药物不良反应杂志 2002.4(6):371 2002.4(6):3711818谭志萍等谭志萍等药物不良反应杂志药物不良反应杂志 2001.03 2001.03（3 3）：）：1941946 6万金意万金意广州医药广州医药 1996.270000093):16 1996.270000093):165 5黎锵黎锵医学理论
11、与实践医学理论与实践1996.9(8):3751996.9(8):3751616糜丽珍糜丽珍文献文献例数例数报告者报告者第十一页，共五十五页。原因：原因：用量偏大用量偏大 50-100/kg/d,一次滴完一次滴完 药液浓度较高，药液浓度较高，4-6克溶于克溶于250ml0.9生理盐水生理盐水 药物过敏药物过敏 药品质量药品质量 不同厂家产品不同厂家产品(chnpn)差异差异机理：机理：1.头头孢孢拉拉定定80%-90%原原形形从从肾肾排排出出，药药物物浓浓度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管 2.间质性肾炎间质性肾炎第十二页，共五十五页。亚胺培南亚胺培南
12、/西司他丁钠西司他丁钠对中枢神经系统的不良反应对中枢神经系统的不良反应临床症状：临床症状：精精神神症症状状：谵谵妄妄、兴兴奋奋躁躁动动、神神经经恍恍惚惚(hung h)、语语无无伦伦次次、手手舞舞足足蹈蹈、幻幻视视、幻幻觉觉失失眠眠、定定向向力力差差 神经症状神经症状：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫样发作样发作机机 理：理：尚尚未未完完全全清清楚楚，主主要要为为亚亚胺胺培培南南作作用用（单单用用与与合合用用无无明明显显差差别别）抑抑制制神神经经系系统统中中的的 氨氨基基丁丁酸酸（GABA)第十三页，共五十五页。影响因素：影响因素：用用法法、用用量量：静静滴滴
13、4g/d，发发生生 率率高（高（2g/d,发生率发生率0.9%,4g/d,发生率发生率10.3%)患者病理及生理状况：患者病理及生理状况：已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较多见多见 老年人宜减量，婴幼儿或老年人宜减量，婴幼儿或12岁以下岁以下(yxi)儿童慎用第十四页，共五十五页。头孢孟多、头孢哌酮等致低凝血酶原症及戒头孢孟多、头孢哌酮等致低凝血酶原症及戒酒酒(ji ji)硫样反应机理硫样反应机理 羧酶（羧酶（carboxylase)*前凝血酶原前凝血酶原 凝血酶原凝血酶原(preprothrombin)vit K 凝血酶凝血酶 *甲硫四唑环与前凝血酶原相
14、似，羧酶错误地与抗甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合生素结合含甲硫四唑头孢含甲硫四唑头孢菌素菌素第十五页，共五十五页。乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶 乙醛乙醛(y qun)脱氢酶脱氢酶 戒酒硫（甲硫四唑环）戒酒硫（甲硫四唑环）乙醇乙醇 乙醛乙醛 乙酸乙酸 CO2+H2O*戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂(-)第十六页，共五十五页。氨基氨基(nj)糖苷类糖苷类肾肾毒毒性性：主主要要损损害害近近曲曲小小管管，临临床床上上往往往往出出现现蛋蛋白白尿尿，管管型型尿尿和和红红细细胞胞（早早期期尿尿中中可可见见2微微球球蛋蛋白，管型及溶酶体水解酶等）白，管型及溶酶体水解酶等）耳毒性：
15、耳毒性：前庭功能失调：前庭功能失调：临床上表现为眩晕、平衡失调临床上表现为眩晕、平衡失调程程度度：链链霉霉素素庆庆大大霉霉素素妥妥布布霉霉素素=卡卡那那霉霉素素=阿阿米米卡星卡星=新霉素新霉素奈替米星奈替米星第十七页，共五十五页。近年（近年（2002）一篇耳毒性报道）一篇耳毒性报道68例应用庆大霉素患者例应用庆大霉素患者 用法用量：用法用量：80mg im 或静滴或静滴 每日每日2次，连用次，连用5天天 结结果果：18例例（26%）发发生生听听力力(tngl)下下降降，主主要要 表现在高频区表现在高频区 18例例听听力力损损伤伤者者总总量量平平均均为为1013mg，低低于于全全组平均用量组平均
16、用量第十八页，共五十五页。耳毒性机理：耳毒性机理：1、剂量、剂量(jling)相关说相关说：药物分布：药物分布 内耳淋巴药浓度高内耳淋巴药浓度高 血血药药浓浓度度 内内耳耳淋淋巴巴药药浓浓度度 内内耳耳柯柯蒂蒂器器内内、外外毛毛细细胞胞（功功能能损损害害）内内、外外毛细胞（器质损害）毛细胞（器质损害）永久性耳聋永久性耳聋 影响因素：影响因素：连用氨基糖苷类抗生素；连用氨基糖苷类抗生素；与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）；与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）；肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长 2、遗传基因突变遗传基因突变：线粒体线粒体DNA 1555G突变，母系遗突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。传，对药物致聋的易感性。第十九页，共五十五页。大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素1414元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素1515元环：阿奇霉素元环：阿奇霉素1616元元环环：麦麦迪迪霉霉素素、乙乙酰酰麦麦迪迪霉霉素素（美美欧欧卡卡霉霉素素)、螺螺旋旋霉霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等素