1、止血药的合理(hl)应用&各类止血药比较解放军总医院第一附属医院解放军总医院第一附属医院解放军总医院第一附属医院解放军总医院第一附属医院药剂药理科药剂药理科药剂药理科药剂药理科 姜敏玲姜敏玲姜敏玲姜敏玲 王晓青王晓青王晓青王晓青 康辰医药股份康辰医药股份康辰医药股份康辰医药股份(gfn)(gfn)有限公司有限公司有限公司有限公司 市场部市场部市场部市场部 马栋马栋马栋马栋 第一页，共二十九页。止血止血(zh xu)机制机制 止血药主要止血药主要作用于凝血过程作用于凝血过程。这个过程。这个过程是复杂的是复杂的“瀑布反应瀑布反应”，多种凝血因子，多种凝血因子(ynz)(ynz)共同参与，一个因子共
2、同参与，一个因子(ynz)(ynz)依赖另一个依赖另一个因子因子(ynz)(ynz)，组成多蛋白催化复合物来完成。，组成多蛋白催化复合物来完成。基本效应是大量基本效应是大量-凝血酶及更大量的纤凝血酶及更大量的纤维蛋白生成，取代血小板血栓，使之更维蛋白生成，取代血小板血栓，使之更长久。长久。第二页，共二十九页。止血止血(zh xu)机制机制 主要的凝血因子有：主要的凝血因子有：（1 1）凝血系的酶原蛋白：包括接触激活的）凝血系的酶原蛋白：包括接触激活的）凝血系的酶原蛋白：包括接触激活的）凝血系的酶原蛋白：包括接触激活的FF、FF和维生素和维生素和维生素和维生素KK依赖性的依赖性的依赖性的依赖性的
3、FF（凝血酶原）、（凝血酶原）、（凝血酶原）、（凝血酶原）、FF、FF、FF；（2 2）促凝辅因子：包括）促凝辅因子：包括）促凝辅因子：包括）促凝辅因子：包括FF，FF，TFTF（组织因（组织因（组织因（组织因子）以及子）以及子）以及子）以及(yj)(yj)作为作为作为作为FF载体的载体的载体的载体的vWFvWF；（3）纤维蛋白凝块形成中的凝血因子（纤维蛋）纤维蛋白凝块形成中的凝血因子（纤维蛋白原、白原、F）：这些蛋白大部分都是以无活性）：这些蛋白大部分都是以无活性前体形式存在于血液循环中，经激活才具有活性，前体形式存在于血液循环中，经激活才具有活性，习惯上在凝血因子代号右下角加个习惯上在凝血
4、因子代号右下角加个a表示其表示其“活活化型化型”。第三页，共二十九页。止血止血(zh xu)机制机制 凝血酶原激活成为凝血酶，凝血酶是一种多功能凝血因子，使纤维蛋白原从N段脱下四段小肽，即两个(lin)(lin)A肽和两个(lin)(lin)B肽，形成可溶性纤维蛋白单体。凝血酶也能激活F，Fa使纤维蛋白单体相互聚合，形成不溶性的交联纤维蛋白多聚体凝块。第四页，共二十九页。凝血酶凝血酶（促进难溶性交联纤维蛋白（促进难溶性交联纤维蛋白(xin wi dn bi)多聚多聚体产生）体产生）是是是是从从从从猪猪猪猪、牛牛牛牛血血血血提提提提取取取取精精精精制制制制而而而而成成成成的的的的无无无无菌菌菌菌
5、冻冻冻冻干干干干粉粉粉粉，同同同同人人人人血血血血中中中中的的的的凝凝凝凝血血血血酶酶酶酶具具具具有有有有相相相相同同同同作作作作用用用用，局局局局部部部部止止止止血血血血速速速速度度度度快快快快。用用用用于于于于毛毛毛毛细细细细血血血血管管管管、小小小小血血血血管管管管及及及及实实实实质质质质性性性性脏器局部止血以及凝血机能障碍出血的局部止血。脏器局部止血以及凝血机能障碍出血的局部止血。脏器局部止血以及凝血机能障碍出血的局部止血。脏器局部止血以及凝血机能障碍出血的局部止血。凝凝凝凝血血血血酶酶酶酶仅仅仅仅可可可可口口口口服服服服用用用用于于于于胃胃胃胃肠肠肠肠道道道道出出出出血血血血或或或或
6、局局局局部部部部出出出出血血血血处处处处涂涂涂涂布布布布，严严严严禁禁禁禁注注注注射射射射(zhsh)(zhsh)(zhsh)(zhsh)给给给给药药药药，否否否否则则则则将将将将引引引引起起起起器器器器官官官官、血血血血管管管管栓栓栓栓塞塞塞塞等等等等严严严严重重重重后后后后果果果果。凝凝凝凝血血血血酶酶酶酶溶溶溶溶液液液液应应应应在在在在临临临临用用用用时时时时现现现现配配配配,以以以以生生生生理理理理盐盐盐盐水水水水为为为为溶溶溶溶媒媒媒媒；凝凝凝凝血血血血酶酶酶酶的的的的止止止止血血血血效果与其剂量、浓度成正相关。效果与其剂量、浓度成正相关。效果与其剂量、浓度成正相关。效果与其剂量、浓
7、度成正相关。第五页，共二十九页。蛇毒蛇毒(sh d)“类凝血酶（血凝酶）类凝血酶（血凝酶）”蛇毒蛇毒“类凝血酶类凝血酶”制剂是目前临床使用制剂是目前临床使用最多最广泛的止血药。蛇毒最多最广泛的止血药。蛇毒“类凝血酶类凝血酶”是已在近百种的蛇毒中发现存在的一是已在近百种的蛇毒中发现存在的一类丝氨酸蛋白酶，只作用于特定的肽键，类丝氨酸蛋白酶，只作用于特定的肽键，对底物专一性较强，可在凝血过程中发对底物专一性较强，可在凝血过程中发挥重要作用，其结构和功能挥重要作用，其结构和功能(gngnng)(gngnng)与人类与人类凝血酶相似，故称凝血酶相似，故称“类凝血酶类凝血酶”(Thrombin like
8、 enzyme,TLE)，也称蛇毒，也称蛇毒血凝酶血凝酶第六页，共二十九页。蛇毒蛇毒(sh d)(sh d)“类凝血酶类凝血酶”与凝血酶的比较与凝血酶的比较蛇毒蛇毒(sh d)(sh d)“类凝类凝血血酶酶”凝血酶凝血酶 作用作用作用作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)机理机理机理机理凝血因子凝血因子凝血因子凝血因子凝血酶是凝血瀑布启动后由凝血酶原活化而成，作用于纤维蛋白原，生成纤维蛋白单体和其多聚体同时活化凝血因子，纤维蛋白多聚体在凝血因子a作用下相互交联聚合成难溶性纤维蛋白丝，即完成纤维蛋白原的第二步水解血凝酶可以降解纤维蛋白原，使其脱A肽生成纤维蛋白单体和其多聚体
9、，完成纤维蛋白原的第一步水解不活化凝血因子，不会造成正常血管内凝血（DIC）可以全身应用和局部应用可以全身应用和局部应用 作用机理作用机理作用机理作用机理凝血因子凝血因子凝血因子凝血因子*注：DIC=栓塞+出血 凝血酶凝血酶只能局部应用只能局部应用，一，一旦入血将发生严重的凝血，旦入血将发生严重的凝血，导致导致DIC*DIC*第七页，共二十九页。目前市售的蛇毒目前市售的蛇毒(sh d)血凝酶类止血药，虽然都以蛇毒血凝酶类止血药，虽然都以蛇毒(sh d)血凝血凝酶为主要成份，但蛇毒酶为主要成份，但蛇毒(sh d)来源和组份有较大差异。来源和组份有较大差异。商品名商品名来来 源源活活 性性 组组
10、份份分子量分子量氨氨 基基 酸酸 序序列列苏灵苏灵国国产产尖尖吻吻蝮蝮蛇蛇尖吻蝮蛇血凝酶尖吻蝮蛇血凝酶,单一组分的双肽链单一组分的双肽链29K29K全全 序序 列列 测测定定立芷雪立芷雪巴巴西西矛矛头头蝮蝮蛇蛇1.1.巴曲酶，单一肽链巴曲酶，单一肽链42K42KN N末端已知末端已知2.FXA2.FXA，激活，激活FF，可序贯激活，可序贯激活FF巴曲亭巴曲亭巴巴西西矛矛头头蝮蝮蛇蛇同上同上42K42KN N末端已知末端已知速乐涓速乐涓国产蝰蛇国产蝰蛇1.1.巴曲酶，单一肽链巴曲酶，单一肽链 不详不详不不 详详2.FA2.FA，激激 活活 FF，可可 序序 贯贯 激激 活活FF邦亭邦亭国国产产白
11、白眉眉蝮蝮蛇蛇1.1.类凝血酶类凝血酶35K35KN N末端已知末端已知2.2.类类凝血激凝血激酶酶目前市售蛇毒目前市售蛇毒(sh d)“类凝血酶类凝血酶”产品组份及氨基酸测序结果产品组份及氨基酸测序结果第八页，共二十九页。由上表可知，不同来源的蛇毒血凝酶具有不同的分子量组份，氨基酸测序也说明(shumng)(shumng)了这一点，如立芷雪中“类凝血酶”氨基酸N末端序列为：VIGGDECDINEHPFLAFMYY，邦亭“类凝血酶”氨基酸N末端序列为：MVIGGDECNINEHRF，速乐涓的氨基酸测序不详。目前只有国家一类新药尖吻蝮蛇血凝酶已完成全部氨基酸全序列测定。第九页，共二十九页。蛇毒蛇
12、毒(sh d)“类血凝酶类血凝酶”的药理作用的药理作用 研研研研究究究究表表表表明明明明，国国国国产产产产尖尖尖尖吻吻吻吻蝮蝮蝮蝮蛇蛇蛇蛇和和和和国国国国产产产产蝰蝰蝰蝰蛇蛇蛇蛇中中中中“类类类类凝凝凝凝血血血血酶酶酶酶”与与与与巴巴巴巴西西西西矛矛矛矛头头头头蝮蝮蝮蝮蛇蛇蛇蛇中中中中“类类类类凝凝凝凝血血血血酶酶酶酶”药药药药理理理理作作作作用用用用相相相相同同同同(xin(xin tn)tn)，只只只只裂裂裂裂解解解解纤纤纤纤维维维维蛋蛋蛋蛋白白白白原原原原的的的的A A肽肽肽肽，产产产产生生生生纤纤纤纤维维维维蛋蛋蛋蛋白白白白 单单单单体体体体和和和和其其其其多多多多聚聚聚聚体体体体，可
13、可可可被被被被纤纤纤纤溶溶溶溶系系系系统统统统降降降降解解解解。另另另另研研研研究究究究发发发发现现现现：白白白白眉眉眉眉蛇蛇蛇蛇毒毒毒毒中中中中“类类类类凝凝凝凝血血血血酶酶酶酶”在在在在药药药药理理理理作作作作用用用用上上上上不不不不同同同同于于于于其其其其他他他他种种种种属属属属来来来来源源源源的的的的血血血血凝凝凝凝酶酶酶酶，优优优优先先先先裂裂裂裂解解解解纤纤纤纤维维维维蛋蛋蛋蛋白白白白原原原原B B肽肽肽肽，经经经经过过过过一一一一段段段段延延延延滞滞滞滞期期期期后后后后才才才才是是是是纤纤纤纤维维维维蛋蛋蛋蛋白白白白肽肽肽肽A A的的的的释释释释放放放放，失失失失去去去去了了了了
14、纤纤纤纤维维维维蛋蛋蛋蛋白白白白肽肽肽肽B B 的的的的纤纤纤纤维维维维蛋蛋蛋蛋白白白白，其其其其释释释释放放放放纤纤纤纤维维维维蛋蛋蛋蛋白白白白肽肽肽肽A A的的的的速速速速度度度度降降降降低低低低，使使使使形形形形成成成成的的的的凝凝凝凝块块块块更更更更为为为为脆脆脆脆弱弱弱弱。如如如如上上上上表表表表所所所所述述述述，目目目目前前前前国国国国内内内内市市市市售售售售的的的的其其其其它它它它蛇蛇蛇蛇毒毒毒毒血血血血凝凝凝凝酶酶酶酶制制制制剂剂剂剂中中中中均均均均含含含含有有有有另另另另一一一一活活活活性性性性组组组组份份份份X X因因因因子子子子激激激激活活活活物物物物（FXAFXA），F
15、XAFXA的的的的研研研研究究究究目目目目前前前前并并并并不不不不多多多多，但但但但根根根根据据据据FXAFXA的的的的作作作作用用用用机机机机制制制制，它它它它能能能能够够够够激激激激活活活活因因因因子子子子，继继继继而而而而序序序序贯贯贯贯激激激激活活活活凝凝凝凝血血血血酶酶酶酶原原原原和和和和因因因因子子子子，所以不含，所以不含，所以不含，所以不含FXAFXA的制剂会更安全。的制剂会更安全。的制剂会更安全。的制剂会更安全。第十页，共二十九页。蛇毒蛇毒(sh d)“类凝血酶类凝血酶”纯度纯度 蛇毒中成份复杂，含有可影响凝血和纤溶系统的蛇毒中成份复杂，含有可影响凝血和纤溶系统的复杂成份。因此
16、，人被毒蛇咬伤后，能在咬伤部复杂成份。因此，人被毒蛇咬伤后，能在咬伤部位位(bwi)(bwi)迅速止血但继发多脏器出血及迅速止血但继发多脏器出血及DIC现象，现象，所以蛇毒血凝酶类止血药中所以蛇毒血凝酶类止血药中“类凝血酶类凝血酶”纯度对纯度对临床使用安全性十分重要，分离和提纯工艺一直临床使用安全性十分重要，分离和提纯工艺一直是瓶颈。第一代蛇毒血凝酶单肽链类止血药代表是瓶颈。第一代蛇毒血凝酶单肽链类止血药代表是临床广泛使用的立芷雪。其于是临床广泛使用的立芷雪。其于90年代初进入我年代初进入我国，凝血酶纯度只在国，凝血酶纯度只在90%。第十一页，共二十九页。蛇毒蛇毒(sh d)“类凝血酶类凝血酶”纯度纯度 随着生物制品提纯工艺的发展，特别是我国在此领域已具随着生物制品提纯工艺的发展，特别是我国在此领域已具随着生物制品提纯工艺的发展，特别是我国在此领域已具随着生物制品提纯工艺的发展，特别是我国在此领域已具国际领先优势，纯度更高的蛇毒制剂被开发出来。目前新国际领先优势，纯度更高的蛇毒制剂被开发出来。目前新国际领先优势，纯度更高的蛇毒制剂被开发出来。目前新国际领先优势，纯度更高的蛇毒制剂被开发