1、2023/6/20第十五章抗帕金森病药第十五章抗帕金森病药第一节抗帕金森病药n帕金森病（帕金森病（Parkinson disease）又称震颤麻痹。n一种慢性进行性运动障碍。是属锥体外系疾患，绝大多数发生于老年人。n临床主要症状：静止性震颤、肌僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重者伴记忆障碍和痴呆等症状，如不及时治疗(zhlio)，病情呈慢性进行性加重。第一页，共四十七页。2023/6/20静止震颤：静止震颤：肌肉僵直肌肉僵直:铅管铅管(齿轮齿轮(chln)(chln)样强直样强直 面具脸面具脸 运动迟缓、共济失调运动迟缓、共济失调、姿势反射受损姿势反射受损:慌张步态慌张步态 写字过小征写字过小
2、征 植物神经功能障碍：植物神经功能障碍：汗液、唾液及皮脂分泌过多汗液、唾液及皮脂分泌过多 顽固性便泌顽固性便泌 精神症状和智能障碍：精神症状和智能障碍：抑郁抑郁 智能缺陷，严重时痴呆智能缺陷，严重时痴呆 第二页，共四十七页。2023/6/20第三页，共四十七页。2023/6/20n黑质黑质 多巴胺能神经元多巴胺能神经元 发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，抑制脊髓前角运动神经元起。n尾核尾核 胆碱能神经元胆碱能神经元 与尾-壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。n正常正常：两种递质平衡，共同调节运动(yndng
3、)机能。n病变：病变：黑质黑质-纹状体纹状体多巴胺能神经通路多巴胺能神经通路,使纹状体使纹状体内缺乏多巴胺内缺乏多巴胺。第四页，共四十七页。2023/6/20第五页，共四十七页。2023/6/20纹状体纹状体黑质黑质(hi zh)脊髓脊髓(j su)前前角角运动神经元运动神经元调节调节(tioji)运动运动功能功能DADAACh第六页，共四十七页。2023/6/20DADAAChACh正常人正常人帕金森病人帕金森病人第七页，共四十七页。2023/6/20n帕金森病帕金森病n黑黑质质病病变变，多巴胺合成减少(jinsho)，使纹状体内多巴胺含量降低n黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神
4、经功能相对占优势，锥体外系的平衡被打破n脊髓前角运动神经元的兴奋性增高，病人出现肌张力增高等帕金森病的症状。第八页，共四十七页。2023/6/20中脑黑质是多巴胺能神经元存在的主要部位，其纤维上行可抵达纹状体，抑制其中的胆碱能和-氨基丁酸能系统(xtng)的活动；而纹状体的-氨基丁酸下行系统能反馈抑制黑质的多巴胺能系统的活动。第九页，共四十七页。2023/6/20病因：病因：l加速加速(ji s)(ji s)老化老化 l遗传因素及个体的易感性遗传因素及个体的易感性 l环境毒物：环境毒物：MPTPMPTP，农药百草枯，农药百草枯 l氧化应激及自由基形成氧化应激及自由基形成第十页，共四十七页。20
5、23/6/20n 发病发病(f bng)机制机制 黑质纹状体黑质纹状体 DA能神经能神经-胆碱能神经胆碱能神经 功能功能(gngnng)失衡学说失衡学说 DA的氧化应激的氧化应激-自由基学说自由基学说(xu shu)正常时，正常时，DADA代谢产生代谢产生H H2 2O O2 2，需过氧化氢酶等清除；，需过氧化氢酶等清除；老年人，酶的含量活性减少（老年人，酶的含量活性减少（PDPD病人更少），病人更少），H H2 2O O2 2在在FeFe2+2+催化下氧自由基生成增加，攻击催化下氧自由基生成增加，攻击DADA能神经元。能神经元。第十一页，共四十七页。2023/6/20双羟苯乙酸高香草酸儿茶酚
6、氧位甲基转移酶 单胺氧化酶氧应激途径(tjng)第十二页，共四十七页。2023/6/20第十三页，共四十七页。2023/6/20第十四页，共四十七页。2023/6/20原发性：原发性：慢性进行变性，病因不明，与年龄慢性进行变性，病因不明，与年龄 老化、老化、环境因素或家族遗传因素有关环境因素或家族遗传因素有关 继继发发性性：脑脑血血管管病病、药药源源性性、中中毒毒、脑脑炎炎、脑脑外外伤伤、脑脑肿肿瘤瘤、基基底底节节钙钙化化、神神经经系系统统变变性性病病(xngbng)(xngbng)的部分表现。的部分表现。n老年性血管硬化、脑炎后遗症及长期服用抗精神病药等均可引起类似帕金森病的症状，称为帕帕金
7、金森森综综合征。合征。第十五页，共四十七页。2023/6/20抗帕金森病药n拟多巴胺药 n 胆碱受体阻断(z dun)药第十六页，共四十七页。2023/6/20n第一节拟多巴胺类药n左旋多巴左旋多巴(levodopa）(L-多巴L-dopa）*n 为酪氨酸的羟化物，在体内(t ni)是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物。第十七页，共四十七页。2023/6/20体内过程n口服，小肠主动转运(zhun yn)吸收，多种因素影响n首次通过肝时大部分脱羧，成多巴胺。n多巴胺不易透过血脑屏障，仅1%入中枢神经n在外周大量多巴胺引发不良反应。n外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可减少不良反应。第十八页，共四十七页
8、。2023/6/20外源性外源性L-多巴治疗多巴治疗(zhlio)(zhlio)的机制的机制外周外周L-多巴多巴血脑屏障血脑屏障纹状体突触前纹状体突触前DA能神经末梢能神经末梢(shnjnmsho)(shnjnmsho)AADCDA外周外周AADC95 DA治疗治疗(zhlio)(zhlio)作用作用副作用副作用第十九页，共四十七页。2023/6/20作用及应用1抗帕金森病 n必须进入脑内，在脑内转变为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足。患者黑质-纹状体通路(tngl)中残存多巴胺能神经元仍有储存多巴胺的能力。纹状体多巴脱羧酶仍有足够的酶活性可使左旋多巴转变为多巴胺。第二十页，共四十七页。202
9、3/6/20左旋多巴的抗帕金森病作用特点是左旋多巴的抗帕金森病作用特点是：n对轻症、较年轻(ninqng)患者疗效重症及老弱患者n肌肉僵直、运动困难肌肉震颤症状;n作用较慢:23周改善，16月最大疗效，n对帕金森综合征有效。n对抗精神病药引起椎体外系症状无效。（中枢DA受体被阻断，而非DA产生不足）第二十一页，共四十七页。2023/6/202治疗肝昏迷 脑内转变去去甲甲肾肾上上腺腺素素。恢复脑正常神经(shnjng)活动，昏迷转为苏醒。n但不能改善肝功能，作用只是暂时性的。第二十二页，共四十七页。2023/6/20不良反应 体内转变为多巴胺多巴胺 引发外周和中枢(zhngsh)不良反应治疗初期
10、反应n胃肠道反应：恶心、呕吐胃肠道反应：恶心、呕吐 （DA兴奋延脑催吐化学感受器区D2受体）n心血管反应：体位性低血，心动过速或心律失常心血管反应：体位性低血，心动过速或心律失常 （激动DA-R扩血管或抑制NA释放）（激动受体）第二十三页，共四十七页。2023/6/20长期治疗(zhlio)反应n精神症状精神症状 失眠、焦虑、幻觉、夜间谵妄和失眠、焦虑、幻觉、夜间谵妄和 精神错乱等。（可能精神错乱等。（可能DADA作用边缘叶）作用边缘叶）。需减量或停药。需减量或停药。n长期用药不自主异常运动长期用药不自主异常运动 运运动动障碍（亦称运障碍（亦称运动过动过多症）多症）：持续服药持续服药2 2年以
11、上年以上高龄：多种头面部不自主运动，年轻：出现舞蹈样异常运动。高龄：多种头面部不自主运动，年轻：出现舞蹈样异常运动。黑质黑质(hi zh)(hi zh)纹状体变性引起脱神经过敏纹状体变性引起脱神经过敏 服药后纹状体内服药后纹状体内DADA浓度过高有关。浓度过高有关。“开开 关现象关现象”：多多发发生于初期生于初期疗疗效好效好，持续服药，持续服药1 1年以上年以上 突突然然多多动动不不安安（开开），而而后后又又出出现现肌肌强强直直运运动动不不能能（关关），持持续续10min10min至至数数小小时时后后又突然自然恢复良好状态（开状态）。一旦发生应减量或停用。又突然自然恢复良好状态（开状态）。一旦
12、发生应减量或停用。脑内脑内DADA储存能力下降储存能力下降 第二十四页，共四十七页。2023/6/20药物相互作用n1维生素B6 是多巴脱羧酶的辅基，可增强左 旋多巴的外周副作用。n2抗精神病药能引起(ynq)帕金森综合征，又能阻 断中枢多巴胺受体，所以能对抗左旋多巴 的作用。n3.利舍平可耗竭黑质纹状体中的DA，降低左 旋多巴的疗效。第二十五页，共四十七页。2023/6/20疗效疗效(lioxio)(lioxio)n应用应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效稳定，治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度近乎达到完全改善的程度 n长期服药的效果有较大的个体差异。服药长期服药的效果有较
13、大的个体差异。服药6年年后，约半数病人失效，只有后，约半数病人失效，只有(zhyu)25患者仍患者仍可获得良好效果可获得良好效果 n据流行病学调查，与未服据流行病学调查，与未服L-dopa的的PD患者比患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量量第二十六页，共四十七页。2023/6/20卡比多巴（carbidopa）*n-甲基多巴肼（-methyldopahydrazine）有两种异构体，其左旋体称卡比多巴n是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障n合用左旋多巴，抑制外周多巴脱羧酶的活性，减少(jinsho)多巴胺在外周组织的生成，提高脑内
14、多巴胺的浓度。n辅助左旋多巴：提高的疗效，减轻其外周的副作用第二十七页，共四十七页。2023/6/20n卡比多巴单独应用基本(jbn)无药理作用。将卡比多巴与左旋多巴按1：10的剂量合用，可使左旋多巴的有效剂量减少75%，苄丝肼（benserazide）n与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多巴按1：4制成的复方制剂称 美多巴（美多巴（madopar），），应用于临床。第二十八页，共四十七页。2023/6/20L-芳香芳香(fngxing)(fngxing)氨基酸脱羧酶抑制剂氨基酸脱羧酶抑制剂（包括多巴脱羧酶）（包括多巴脱羧酶）抑制抑制(yzh)(yzh)外周脱羧作用外周脱羧作用增加增加(zngj
15、i)(zngji)疗效，减轻副反应疗效，减轻副反应第二十九页，共四十七页。2023/6/20单胺氧化酶抑制(yzh)药司来吉兰司来吉兰 selegilineselegilinen选择性和不可逆性MAO-B（单胺氧化酶）抑制药。黑质纹状体内以MAO-B为主，主要代谢DA。n抑制黑质-纹状体的超氧阴离子和羟自由基生成，对延缓帕金森病患者神经元变性和病情发展。n合用(hyng)左旋多巴，缓解症状，延长患者寿命，减少甚至消除长期单独使用左旋多巴的“开-关”现象。第三十页，共四十七页。2023/6/20儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂托卡朋托卡朋 tolcaponetolcapone、恩他卡朋、恩他卡朋 en
16、tacaponeentacaponen选择性抑制COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶），能延长左旋多巴的半衰期，使更多进入脑组织。n托卡朋能同时抑制外周和中枢COMTn恩他卡朋仅发挥外周作用（不能过血脑屏）。n主要用于重症患者长期使用左旋多巴后疗效下降以及出现“开-关”现象(xinxing)的辅助治疗；可使左旋多巴的疗效平稳，延长症状波动病人“开”的时间。n由于肝脏毒性问题，托卡朋已撤出欧洲市场第三十一页，共四十七页。2023/6/20第三十二页，共四十七页。2023/6/20n金刚烷胺（金刚烷胺（amantadine）*n抗流感病毒n抗帕金森病的作用：左旋多巴金刚烷胺金刚烷胺胆碱受体阻断药。n见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用68周后疗效逐渐(zhjin)减弱。与左旋多巴合用有协同作用。机制：n促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并抑制再摄取；n直接激动多巴胺受体的作用n较弱的抗胆碱作用。第三十三页，共四十七页。2023/6/20多巴胺受体激动(jdng)药溴隐亭bromocriptine *n大剂量：激动黑质纹状体通路的多巴胺受体（D2类)，合用左旋多巴；主要用于