1、第十八章 解热解热(ji r)(ji r)镇痛抗炎药镇痛抗炎药 Antipyretic-analgesic and Anti-inflammatory Drugs掌握解热镇痛抗炎药分类掌握解热镇痛抗炎药分类(fn li)及代表药及代表药掌握解热镇痛抗炎药作用机制掌握解热镇痛抗炎药作用机制掌握水杨酸类药物药理作用及临床应用掌握水杨酸类药物药理作用及临床应用掌握其它解热镇痛抗炎药的作用特点掌握其它解热镇痛抗炎药的作用特点大纲大纲(dgng)要求要求第一页，共四十页。一类具有一类具有(jyu)解热镇痛、其中大多数具有解热镇痛、其中大多数具有(jyu)抗炎、抗风湿作用的药物抗炎、抗风湿作用的药物 非甾
2、体抗炎药非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）解热解热(ji r)镇痛抗炎药：镇痛抗炎药：按化学结构分类：按化学结构分类：水杨酸类水杨酸类 苯胺苯胺(bn n)类类 呲唑酮类呲唑酮类 其他有机酸类其他有机酸类第二页，共四十页。发展发展(fzhn)简史简史1829年从柳树皮中提取出一种年从柳树皮中提取出一种(y zhn)有效的糖苷类物质，有效的糖苷类物质，水解生后生成水杨醇，通过体内代谢或化学处理转化为水水解生后生成水杨醇，通过体内代谢或化学处理转化为水杨酸。杨酸。1860年用化学方法合成了水杨酸（年用化学方法合成了水杨酸（sal
3、icylic acid）1899年合成年合成aspirin，开创了开创了NSAIDs发展的先河发展的先河 20世纪世纪50年代合成了吡唑酮类年代合成了吡唑酮类 20世纪世纪60年代合成了吲哚乙酸类年代合成了吲哚乙酸类 20世纪世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等 第三页，共四十页。123基本基本(jbn)药理作用药理作用解热解热(ji r)作用作用镇痛镇痛(zhn tn)作用作用抗炎作用抗炎作用第四页，共四十页。前列腺素（prostaglandins，PGs）前列腺素广泛存在前列腺素广泛存在(cnzi)于人和哺乳动物的各种重于人和哺乳动物的各种重要组
4、织和体液中，参与多种体内功能的调节。要组织和体液中，参与多种体内功能的调节。1.合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，使体温升高。2.PG具有一定的致痛作用，同时还可显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。3.PG是参与炎症反应的重要物质，如PGE2可使血管扩张，毛细血管通透性升高，并可对抗缩血管物质的作用，引起局部充血(chngxu)、水肿和疼痛。第五页，共四十页。NSAIDs高浓度高浓度低浓度低浓度第六页，共四十页。COX-1和和COX-2的特性的特性(txng)COX-1COX-2生成生成固有的固有的需经诱导需经诱导功能功能生理学：生理学：保护胃肠；保护胃肠；调节血小板聚集（调节
5、血小板聚集（TXA2）调节外周血管阻力（调节外周血管阻力（PGI2）调节肾血流量分布（调节肾血流量分布（PGI、PGE）生理学：妊娠时，生理学：妊娠时，PG生成增加生成增加病理学：病理学：生成蛋白酶、生成蛋白酶、PG及其他致炎物质，引及其他致炎物质，引起炎症。起炎症。抑制抑制COX-1COX-1：引起胃黏膜损害、出血：引起胃黏膜损害、出血(ch xi)(ch xi)，损害肾脏，损害肾脏抑制抑制COX-2COX-2：解热、镇痛和抗炎：解热、镇痛和抗炎第七页，共四十页。NSAIDsNSAIDs对对COX-1COX-1和和 COX-2COX-2不同不同(b tn)(b tn)作用作用 按药物按药物(
6、yow)对环氧酶作用的选择性分类：对环氧酶作用的选择性分类：非选择性非选择性COX抑制药、选择性抑制药、选择性COX-2抑制药抑制药第八页，共四十页。一、一、解热解热(ji r)(ji r)作用作用：可降低发热可降低发热(f r)者的体温，使病人的体温恢复正常者的体温，使病人的体温恢复正常。对正常人的体温无影响。对正常人的体温无影响。第九页，共四十页。感染原和细菌感染原和细菌(xjn)内毒素等外源性致热源内毒素等外源性致热源机机 体体体温升高体温升高（发热）（发热）体温调节中枢体温调节中枢内热原（细胞因子内热原（细胞因子IL-1、IL-6、TNF等）等）中枢中枢PG的合成增加的合成增加 解热镇
7、痛药解热镇痛药（）第十页，共四十页。特 点：1.仅使高热体温降至正常(zhngchng),对正常体温无影响。2.仅影响散热过程,不影响产热过程。3.解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(前列腺素合成酶)活性,从而抑制前列腺素(PG)的合成。第十一页，共四十页。发热利弊发热利弊 利：反映机体的防御功能，热型有利诊断；利：反映机体的防御功能，热型有利诊断；弊：高热或长久低热弊：高热或长久低热 消耗体力，小儿致惊；消耗体力，小儿致惊；应用注意应用注意 T 39c(特别是小儿特别是小儿);持久持久(chji)发热及发热伴明显疼痛者。发热及发热伴明显疼痛者。本类药仅对症治疗，注意标本兼治。本类药仅对症
8、治疗，注意标本兼治。第十二页，共四十页。氯丙嗪氯丙嗪效应效应(xioyng)(xioyng)抑制体温抑制体温(twn)(twn)调节调节解热解热(ji r)(ji r)作用机制作用机制抑制体温调节中枢抑制体温调节中枢抑制环氧酶抑制环氧酶抑制抑制PGsPGs的合成和释放的合成和释放特点特点1 1环境温度低环境温度低降温降温环境温度越低，降温越显著环境温度越低，降温越显著可降发热、正常体温可降发热、正常体温2 2高温环境高温环境升温升温只降发热体温只降发热体温不降正常体温不降正常体温用途用途人工冬眠疗法（降温）人工冬眠疗法（降温）治疗发热治疗发热 解热镇痛药与氯丙嗪降温作用比较解热镇痛药与氯丙嗪降
9、温作用比较解热镇痛药解热镇痛药第十三页，共四十页。二、二、二、二、镇痛镇痛镇痛镇痛(zhn tn)(zhn tn)作用作用作用作用 ：第十四页，共四十页。组织损伤组织损伤(snshng)、炎症或过敏、炎症或过敏化学物质的生成化学物质的生成(shn chn)和释放和释放PG组织胺、缓激肽组织胺、缓激肽致痛感觉感觉(gnju)神经末梢神经末梢致痛致痛致痛（PGE1、PGE2、PGF2）痛觉增敏解热镇痛药解热镇痛药（）第十五页，共四十页。镇痛特点：1.为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药,无欣快感、耐受性、呼吸抑制。2.中等程度镇痛作用（强度弱于哌替啶）,对慢性钝痛有效,对创伤性剧痛、内脏(nizng)绞痛
10、无效。3.镇痛作用部位主要在外周。4.镇痛机制是抑制局部PG合成,减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。第十六页，共四十页。解热解热镇痛(zhn tn)药与镇痛药镇痛作用比较？药与镇痛药镇痛作用比较？镇痛药镇痛药解热镇痛药解热镇痛药作用部位作用部位中枢中枢外周（主）外周（主）作用机制作用机制激动阿片受体激动阿片受体 抑制环氧酶，抑制环氧酶，使使PGPG合成减少合成减少镇痛特点镇痛特点强大，伴有镇静作用强大，伴有镇静作用及欣快感及欣快感中等强度，无镇静作用中等强度，无镇静作用及欣快感及欣快感适应证适应证用其他药无效的急性用其他药无效的急性锐痛锐痛慢性钝痛慢性钝痛不良反应不良
11、反应易成瘾，抑制呼吸易成瘾，抑制呼吸无成瘾性及呼吸抑制无成瘾性及呼吸抑制第十七页，共四十页。三、三、抗炎作用抗炎作用：大多数解热镇痛药都有抗炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效(lioxio)确切，能使炎症的红、肿、热、痛反应减轻或消退。其抗炎作用亦是与抑制外周前列腺素合成有关。第十八页，共四十页。抗炎特点抗炎特点(tdin)：a、对症治疗，可明显改善临床症状；、对症治疗，可明显改善临床症状；b、无根治作用，亦不能阻止病程进展及合并症的发生。、无根治作用，亦不能阻止病程进展及合并症的发生。第十九页，共四十页。协同作用协同作用组织胺、缓激肽、组织胺、缓激肽、组织胺、缓激肽、组织
12、胺、缓激肽、5-5-HTHT等释放等释放等释放等释放(shfng)(shfng)PGPG合成合成合成合成(hchng)(hchng)增加增加增加增加非特异性致炎物质非特异性致炎物质非特异性致炎物质非特异性致炎物质(wzh)(wzh)和抗和抗和抗和抗原原原原扩张血管、毛细血管扩张血管、毛细血管扩张血管、毛细血管扩张血管、毛细血管通透性增加致痛通透性增加致痛通透性增加致痛通透性增加致痛扩张血管、毛细血管通扩张血管、毛细血管通扩张血管、毛细血管通扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏透性增加痛觉增敏透性增加痛觉增敏透性增加痛觉增敏 炎症炎症炎症炎症 （红斑、水肿、疼痛（红斑、水肿、疼痛（红斑、水肿、疼
13、痛（红斑、水肿、疼痛 ）（）解热镇痛药解热镇痛药PGPG合成减少合成减少合成减少合成减少第二十页，共四十页。四、四、其他其他 NSAIDs可抑制PG合成酶,减少血栓烷 A2(TXA2)形成,从而抑制血小板聚集和血栓形成。对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞(xbo)凋亡，抑制肿瘤细胞(xbo)增殖，以及抗新生血管形成等有关。此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。第二十一页，共四十页。第一节第一节 非选择性环氧酶抑制非选择性环氧酶抑制(yzh)(yzh)药药 一、水杨酸类二
14、、苯胺(bn n)类 三、吲哚类四、芳基乙酸类五、芳基丙酸类六、烯醇酸类 七、吡唑酮类八、烷酮类九、异丁芬酸类第二十二页，共四十页。阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)（aspirin）（乙酰水杨酸，乙酰水杨酸，acetylsalicylicacid）水杨酸钠因刺激性太大，水杨酸钠因刺激性太大，仅供外用仅供外用(wi yn)。第二十三页，共四十页。1.口服吸收迅速。弱有机酸口服吸收迅速。弱有机酸2.血浆蛋白结合血浆蛋白结合(jih)率为率为90%3.肝脏代谢肝脏代谢4.以代谢产物的形式经肾脏排出以代谢产物的形式经肾脏排出 小剂量小剂量一级动力学消除一级动力学消除 大剂量大剂量零级动
15、力学消除零级动力学消除 pH影响排泄影响排泄体内体内(t ni)过程过程第二十四页，共四十页。1.解热、镇痛、抗炎、抗风湿解热、镇痛、抗炎、抗风湿(1)解热镇痛疗效明显(mngxin)可靠,可用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等。(2)抗风湿作用强,较大剂量治疗急性风湿性关节炎,疗效迅速确实,亦可作为鉴别诊断。作用作用(zuyng)和应用和应用第二十五页，共四十页。1.血血栓栓素素（TXA2）和和前前列列环环素素（PGI2，血血小小板板聚聚集集抑抑制制剂剂）是生理性对抗物，是生理性对抗物，TXA2/PGI2平衡失调，可导致血栓的形成。平衡失调，可导致血栓的形成。2.阿阿司司匹匹林
16、林小小剂剂量量（3075mg/d）抑抑制制(yzh)血血小小板板COX，使使TXA2的的合合成成减减少少，但但对对PGI2的的生生成成无无影影响响。大大剂剂量量阿阿司司匹匹林林抑抑制血管壁制血管壁COX，使使PGI2的生成减少，反促进血栓的形成。的生成减少，反促进血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓时，用量不宜过大阿司匹林用于抗血栓时，用量不宜过大。作用机制作用机制(jzh)和作用特点：和作用特点：2.抑制血小板聚集、防止血栓形成(xngchng)。小剂量可用于预防脑血栓及心肌梗塞。3.其他作用：老年痴呆；先兆子痫 第二十六页，共四十页。环氧酶环氧酶环氧酶环氧酶磷脂酶磷脂酶磷脂酶磷脂酶A A2 2花生花生花生花生(hu shn)(hu shn)四烯酸四烯酸四烯酸四烯酸环内过氧化物环内过氧化物环内过氧化物环内过氧化物(u(u yn hu w)yn hu w)（PGGPGG2 2、PGHPGH2 2）血小板聚集血小板聚集血小板聚集血小板聚集(jj)(jj)血小板释放血小板释放血小板释放血小板释放ADPADPTXATXA2 2血小板膜磷脂血小板膜磷脂阿司匹林阿司匹林（）第二十七页，共四十页。胃肠道