1、第十二章第十二章细胞周期及其调控的分子细胞周期及其调控的分子(fnz)机制机制第一页，共三十三页。第一节 细胞(xbo)的增殖和周期第二节 细胞周期调控的分子机制 第二页，共三十三页。一、细胞的增殖一、细胞的增殖一一般般的的细细胞胞分分裂裂是是对对称称性性分分裂裂，即即母母细细胞胞中中的的遗遗传传物物质质复复制制后后平平均均分分配配给给两两个个子子代代细细胞胞，子子代代细细胞胞均均与与母母细细胞胞表表型型相相同同。但但有有些些细细胞胞分分裂裂时时为为非非对对称称性性分分裂裂，这这种种不不等等分分配的非对称分裂是随机的，与微环境因素有关。配的非对称分裂是随机的，与微环境因素有关。二、细胞周期二、
2、细胞周期(cellcycle)细细胞胞从从上上一一次次有有丝丝分分裂裂(yusfnli)到到下下一一次次有有丝丝分分裂裂(yusfnli)完完成成所所经经历历的的过过程程称称细细胞胞周周期期(cellcycle)，可可分分为为间间期期和和有有丝丝分分裂裂(yu s fn li)期期(M期期)。间间期期又又分分G1期期、S期期和和G2期期,即即G1SG2M期期。一一般般间间期期的的时时间间较较长长(多多数数)，而而M期期的的时间较短时间较短(少数少数)(如图如图12-1)。第三页，共三十三页。间期间期(interphase)是两个是两个(lin)细胞分裂之间的时间。细胞分裂之间的时间。G1期期有
3、丝分裂后期，又称有丝分裂后期，又称DNA合成前期。合成前期。S期即期即DNA合成期，也称复制期合成期，也称复制期(duplicationstage)。G2期期为为DNA合成后期，又称细胞分裂前期或复制后期合成后期，又称细胞分裂前期或复制后期(postduplicationstage)。第四页，共三十三页。M期期(mitosisstage)为为有有丝丝分分裂裂期期，是是细细胞胞周周期期的的终终结结期。期。前前期期(prophase)染染色色体体形形成成并并分分裂裂成成两两条条染染色色单单体与中心粒形成纺锤体，核仁、核膜消失，胞质回缩体与中心粒形成纺锤体，核仁、核膜消失，胞质回缩中中期期(meta
4、phase)姐姐妹妹染染色色体体分分布布(fnb)在在赤赤道道板板上上排排成成一圈一圈后后期期(anaphase)染染色色体体一一分分为为二二，纺纺锤锤体体收收缩缩，两两个姐妹染色体向两极移动个姐妹染色体向两极移动末末期期(telophase)染染色色体体融融合合成成染染色色质质，核核仁仁，核核膜膜出出现，胞体一分为二形成两个子细胞现，胞体一分为二形成两个子细胞第五页，共三十三页。三、细胞周期时间三、细胞周期时间不不同同生生物物细细胞胞周周期期时时间间有有差差异异，同同一一系系统统中中不不同同细细胞胞，其其细细胞胞周周期期时时间间也也有有很很大大差差异异。细细胞胞周周期期时时间间主主要要决决定
5、定于于G1期的时间。期的时间。不不同同生生物物，不不同同组组织织(zzh)来来源源的的细细胞胞，不不同同体体外外培培养养的的细细胞胞胞胞系系及及肿肿瘤瘤细细胞胞，其其细细胞胞周周期期时时间间是是有有差差异异的的，如如表表12-1，表，表12-2，表，表12-3，表，表12-4，表，表12-5。第六页，共三十三页。第七页，共三十三页。第八页，共三十三页。第九页，共三十三页。第二节 细胞周期调控的分子机制一、细胞周期的控制点一、细胞周期的控制点人人及及哺哺乳乳动动物物细细胞胞(xbo)中中存存在在着着三三个个细细胞胞(xbo)周周期期控控制制点点，即即决决定定G1期期发发生生的的G1控控制制点点、
6、决决定定S期期发发生生的的S控控制制点点和和决决定定M期期发发生生的的M控制点控制点(如图如图12-2)。第十页，共三十三页。G1控制点控制点如图如图12-3。第十一页，共三十三页。在在G1期期哺哺乳乳动动物物细细胞胞趋趋向向有有三三种种可可能能性性：连连续续分分裂裂细细胞胞不不断断突突破破G1期期S期期，通通过过G2和和M期期连连续续分分裂裂，又又称称周周期期性性细细胞胞暂暂时时不不增增殖殖细细胞胞；又又称称休休眠眠细细胞胞或或G0期期细细胞胞，细细胞胞暂暂停停在在G1期期，不不合合成成，不不分分裂裂无无增增殖殖力力细细胞胞，不不可可逆逆地地脱脱离离细细胞胞周周期期走走向向(zuxing)终
7、终末末分分化化又又称称终末分化细胞，终末分化细胞，在在正正常常情情况况下下哺哺乳乳动动物物体体内内的的大大部部分分细细胞胞是是处处于于非非增增殖殖状状态态的的休休止止期期(G0期期)，只只在在一一定定条条件件下下才才进进入入G1期期，只只有有通通过过限限制制点点的的细细胞胞才才能能进进入入SG2M期期，R点点是是控控制制细细胞增殖的关键。胞增殖的关键。第十二页，共三十三页。S控制点控制点完完成成G1期期后后，S期期激激活活因因子子(Sphaseactivator)启启动动DNA复制，进入复制，进入S期的完成所有期的完成所有DNA复制后进入复制后进入G2期。期。M控制点控制点细细胞胞进进行行有有
8、丝丝分分裂裂需需要要M期期激激酶酶(MphaseKinase)的的活活化化。M期期激激酶酶是是由由2个个亚亚单单位位组组成成，一一个个是是催催化化亚亚单单位位P34，另另一一个是调节亚单位，包括周期素个是调节亚单位，包括周期素A(cyclinA)和周期素和周期素B(cyclinB)。只有形成只有形成P34-cyclinA或或P34-cyclinB二聚体时，产生二聚体时，产生(chnshng)激酶活性，使细胞进入激酶活性，使细胞进入M期。期。M后期后期M期激酶失活，期激酶失活，经前期、中期、后期、末期后分裂成两个子细胞，结束经前期、中期、后期、末期后分裂成两个子细胞，结束M期。期。第十三页，共三
9、十三页。二、细胞周期调控二、细胞周期调控(diokn)的分子机制的分子机制周期素和周期素依赖性激酶周期素和周期素依赖性激酶细细胞胞质质中中有有两两种种调调节节细细胞胞周周期期的的有有丝丝分分裂裂促促进进因因子子(mitosis promoting factor MPF)。一一 种种 是是 周周 期期 素素(cyclin)，另另一一种种是是P34蛋蛋白白激激酶酶，此此激激酶酶的的活活性性依依赖赖于于同同周周期期素素结结合合，故故又又称称为为周周期期素素依依赖赖性性蛋蛋白白激激酶酶(cyclin-dependentKinase,cdk)。第十四页，共三十三页。周期素周期素(cyclin)对细胞周期
10、的调控对细胞周期的调控G1期期周周期期素素G1期期周周期期素素有有cyclinC、D和和E型型，G0期期细细胞胞受受到到生生长长因因子子刺刺激激后后，首首先先(shuxin)表表达达C、D型型周周期期素素，再再表表达达E型型周周期期素素，然然后后突突破破G1控控制制点点进进入入DNA合合成成的的S期。期。cyclinC的水平在的水平在G1期稍有增加。期稍有增加。cyclinD在在G1期期早早期期开开始始表表达达，并并与与cdk4(为为主主)结结合合，使使细细胞胞由由G0期期进进入入G1期期。若若cyclinD受受抑抑，则则细细胞胞不不能能进入进入S期。期。cyclinE表达，晚于表达，晚于cy
11、clinD。峰值在。峰值在G1-S过渡点，使细过渡点，使细胞由胞由G1期进入期进入S期。期。第十五页，共三十三页。S期和期和M期的周期素期的周期素cyclinA和和cyclinBcyclinA核核内内的的合合成成比比cyclinB早早，并并接接近近于于G1-S期期过过渡点。一旦被破坏就会抑制渡点。一旦被破坏就会抑制(yzh)染色体的复制。染色体的复制。cyclinHcyclinH与与cdk相关激酶相关激酶MO15结合，形成复合物可增强结合，形成复合物可增强cdk2-cyclinA激酶活性。激酶活性。第十六页，共三十三页。周期素依赖性蛋白激酶周期素依赖性蛋白激酶(cdk)对细胞周期的调控对细胞周
12、期的调控cdk1即即P34cdc2，可可与与人人cyclinB结结合合形形成成复复合合物物，通通过过催化方式催化方式(fngsh)可使细胞进入和走出可使细胞进入和走出M期。期。cdk2在在G1后后期期和和S期期由由cdk2基基因因编编码码的的P33cdk2与与cyclinE,cyclinA结结合合形形成成复复合合物物后后，又又可可与与pRb相相关关转转录录因因子子结合形成复合物结合形成复合物,参与参与G1和和S期基因表达调控期基因表达调控.cdk3与周期素结合后与周期素结合后,参与参与G1期调控期调控,若突变可使若突变可使G1期阻止。期阻止。第十七页，共三十三页。cdk4与与cyclinD结结
13、合合,其其复复合合物物能能使使pRb磷磷酸酸化化,释释放转录放转录(zhunl)因子在因子在G1期启动表达期启动表达.cdk5可与可与cyclinD结合在结合在G1期发挥作用期发挥作用cdk6cdk6与与cyclinD1、D2及及D3结合，使结合，使pRb磷酸化，与磷酸化，与cdk4功能相同功能相同,在在T细胞中细胞中cdk6先被激活，在巨噬细胞及先被激活，在巨噬细胞及成纤维细胞中成纤维细胞中cdk4首先被激活。首先被激活。第十八页，共三十三页。周期素依赖性激酶周期素依赖性激酶(cdk)抑制蛋白对细胞周期的调控抑制蛋白对细胞周期的调控周周期期素素依依赖赖性性激激酶酶(cdk)的的抑抑制制蛋蛋白
14、白(CDI)是是一一种种(yzhn)具具有有抑抑制制cdk功功能能的的新新蛋蛋白白，能能在在细细胞胞周周期期的的特特定定时刻负调控时刻负调控cdk活性而控制细胞周期的进程。活性而控制细胞周期的进程。P16P16分分子子有有四四个个特特殊殊的的ankyrin结结构构域域，能能抑抑制制H-ras和和c-myc表表达达及及细细胞胞转转化化.在在G1-S点点cdk4和和cdk6结结合合，使使cyclinD/cdk4，cyclinD/cdk6的的激激酶酶活活性性失失活活，从从而而抑抑制制细胞周期进入细胞周期进入S期。期。60%肿瘤有肿瘤有p16突变突变,突变细胞高达突变细胞高达83%第十九页，共三十三页
15、。P21P21WAF1为为P53的的下下游游基基因因，表表达达产产物物的的氨氨基基端端有有一一个个锌锌指指结结合合功功能能域域，羧羧基基端端有有两两个个核核定定位位信信号号区区，正正常常细细胞胞中中，野野生生型型P53基基因因完完整整，P21表表达达恒恒定定。在在生生长长因因子子刺刺激激下下，G1期期P21表表达达快快速速增增加加，有有大大量量“自自由由”的的P21存存在在，然然后后降降低低。到到S期期时时，这这种种“自自由由”的的P21减减少少，而而cyclinA增增加加，一一旦旦细细胞胞受受 电电离离辐辐射射，DNA被被损损伤伤后后，由由P53促促进进产产生生的的P21可可抑抑制制cycl
16、inE/cdk2而而造造成成G1期期阻阻滞滞；同同时时P21可可与与PCNA(增增殖殖细细胞胞核核抗抗体体)结结合合抑抑制制其其活活化化的的DNA聚聚合合酶酶，从从而而(cngr)抑抑制制DNA复复制制以以利利DNA修修复复。一一旦旦p53突突p21失失活活PCNA失失活活,使使cyclinA/cdk2超过超过P21引起肿瘤引起肿瘤.第二十页，共三十三页。P24P24可可以以与与cdk2结结合合，但但不不能能与与cdk4结结合合，并并具具有有抗抗磷磷酸酸化化酪酪氨氨酸酸的的活活性性。与与P21相相似似，它它对对细细胞胞进进入入S期期具具有有负负调调控作用。控作用。P27P27分分子子在在细细胞胞中中高高度度保保守守。由由TGF-诱诱导导的的G1期期，通通过过与与cyclinE/cdk2复复合合物物结结合合，阻阻止止(zzh)cdk2上上第第160位位苏苏氨氨酸酸的的磷磷酸酸化化，从从而而抑抑制制cyclinE/cdk2其其复复合合物物的的激激酶酶活活性性，使使细细胞阻滞在胞阻滞在G1期。期。第二十一页，共三十三页。P15P15只只与与cdk4和和cdk6结结合合，与与P16有有高高度度