1、依诺肝素钠学术交流Enoxaparin Sodium introduction第一页，共二十四页。发现肝素发现低分子肝素LMWH中国仿制低分子肝素，质量层次较低，与原研产品差异较大，不能满足临床需求。低分子肝素分级管理，国家要求提高质量标准，与国外药典保持一致，满足临床要求。依诺肝素钠产品上市19161937199820052022“低分子肝素是时代的产物第二页，共二十四页。不同的低分子肝素生产工艺不同，造成结构差异，最终影响到临床特性通用名通用名制造工制造工艺平均分子量平均分子量（道（道尔顿）亚硝酸化合物硝酸化合物N-NO残留残留依依诺肝素肝素 Enoxaparin-消除降解法消除降解法 4
2、1700那曲肝素那曲肝素 Nadroparin硝酸解聚硝酸解聚4 44700.25ppm达肝素达肝素Dalteparin硝酸解聚硝酸解聚6 610048ppm普通肝素普通肝素猪小猪小肠上皮提取上皮提取20000生生产原料原料1.Linhardt RJ,Gunay NS.Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-162.R.J.Linhardt,D.Loga Nathan,A.Al-Hakim et al3.Oligosaccharide mapping of low Molecular Weight Heparins:Structure and activi
3、ty differences.4.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645降解方法和精确的制造过程决定不同的分子量分布，依诺肝素 由于工艺的特点不引入亚硝酸化合物N-NO残留，临床使用平安性更佳。第三页，共二十四页。依诺肝素抗Xa因子活性水平和达峰时间均优于其他两种低分子肝素。1.6依诺肝素Enoxaparin那曲肝素Nadroparin达肝素Dalteparin00.20.40.60.81.21.4AUC(IU/ml)1.0Anti-Xa相应剂量（1000IU）下血浆抗Xa活性抗Xa活性达峰时间（均值标准差）P0.001小时hr01234依诺肝素Enoxaparin那曲肝素N
4、adroparin达肝素DalteparinP0.0011.Cornelli,FareedSemThrombHemost1999;25:57-622.ErikssonetalThrombHaemost1995;73(3):398-4013.CollignonetalThrombHaemost1995;73(4):630-404.E.A.Johnson,T.B.Kirkwood,Y.StirlingetalFourHeparinprepartions:AntiXapotentiatingeffectsofheparinaftersubcutaneousinjection.Thromb.Haemo
5、stas.1976;35:586-591第四页，共二十四页。权威机构达成共识：低分子肝素之间的临床应用是不可相互替代的国国际际血管医学血管医学联联盟盟2006专专家共家共识识ICS3“目前欧洲和北美的管理机构目前欧洲和北美的管理机构认为认为：不同的：不同的LMWH是不同的是不同的药药物制物制剂剂。LMWH各自特定的适各自特定的适应证应证需要通需要通过过临临床确床确实认实认对这对这些些药药物物进进行治行治疗疗互互换换是不适宜的是不适宜的世界世界卫卫生生组织组织WHO4“本机构本机构认为认为所有的所有的LMWHs在在许许多方面确多方面确实实是不同的，包括：分子量、生化特性、抗是不同的，包括：分子量
6、、生化特性、抗Xa:IIa比等比等 美国美国药药品与食品管理局品与食品管理局FDA1“FDA提醒医生和其他提醒医生和其他卫卫生生专业专业人人员员关于关于LMWH应应用的要点，某一特定用的要点，某一特定LMWH不能与其他不能与其他LMWH互互换换美国胸内科医美国胸内科医师师学会学会ACCP2“LMWH是通是通过过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们们的的药药代代动动力学特性和抗凝活性存在力学特性和抗凝活性存在差异，并且在差异，并且在临临床床应应用用时时不可相互替代不可相互替代1.JAMA.1993;270:16722.Chest 1998;114(5
7、 suppl):561S-78S3.Int Angiol.2006;25:101-614.WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin,WHO Headquarters,Geneva,Switzerland,7-8 September,1999第五页，共二十四页。等效性研究介绍等效性研究介绍低分子肝素概述低分子肝素概述临床应用简介临床应用简介目录第六页，共二十四页。依诺肝素钠注射液注射用依诺肝素钠在健康男性受试者中的单次剂量、随机、开放、药效动力学等效性研究主要研究者：程泽能研究起止日期：20
8、22年8月2022年12月临床研究单位：中南大学湘雅三医院国家药物临床试验机构期临床研究室第七页，共二十四页。试验设计试验采用两周期，交叉试验设计，周期间洗脱期为7天24例受试者，分为2组，每组12例给药方案：空腹状态皮下注射试验制剂6000AxaIU(0.6mL:6000AxaIUI/支，1支或参比制剂6000AxaIU(0.6mL:6000AxaIU/支，1支)试验制剂4000AxaIU(需用O.4ml注射用水配制为注射液使用，0.4mL:4000AxaIU/支，1支或参比制剂4000AxaIU(0.4mL:4000Axa町/支，1支)每周期给药前(0h)和给药后0.5h、lh、15h.、
9、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、5h、6h、8h、10h，12h、14h、24h分别从肘静脉取血3mL。试验过程记录不良事件。第八页，共二十四页。依诺肝素钠注射液等效性研究结果几何均值及比值CI90(%)（90%可信区间）PowerR（受试制剂）T（参比制剂）T/R(%)lowerUpperAnti-Xamax0.7630.777101.91100.28103.581.000AUEC1ast5.8215.70697.9295.18100.731.000AUECinf6.3316.17997.5895.2699.971.000Anti-llamax0.3610.35798.7696.261
10、01.331.000AUEC1ast1.2901.24396.5892.45100.901.000AUECinf1.4001.39299.6595.43104.071.000按照?FDAGuidanceonEnoxaparinSodium?关于依诺肝素铀注射液皮下注射后生物等效评价的规定，可认为Anti-Xamax、AUEC1ast、AUECinf符合等效性评价要求。即成都百裕制药股份有限责任公司生产的试验制剂注射用依诺肝素钠(规格:0.6ml:6000AxaUI)与Sanofi-Aventis研制的参比制剂一依诺肝素钠注射液(克赛，规格:0.6ml:6000AxaUI)生物等效。第九页，共二
11、十四页。注射用依诺肝素纳等效性研究结果几何均值及比值CI90(%)（90%可信区间）PowerR（受试制剂）T（参比制剂）T/R(%)lowerUpperAnti-Xamax0.6140.60799.4796.84100.971.000AUEC1ast3.6573.61398.8895.19102.701.000AUECinf3.8703.84198.8894.76104.421.000Anti-llamax0.3410.33598.2095.73100.741.000AUEC1ast1.1361.179103.6599.24108.261.000AUECinf1.2351.254101.57
12、96.69106.711.000按照?FDAGuidanceonEnoxaparinSodium?关于依诺肝素铀注射液皮下注射后生物等效评价的规定，可认为Anti-Xamax、AUEC1ast、AUECinf符合等效性评价要求。即成都百裕制药股份有限责任公司生产的试验制剂注射用依诺肝素纳(规格:4000AxaIU)与Sanofi-Aventis研制的参比制剂一注射用依诺肝素纳(克赛，规格:0.4ml:4000AxaUI生物等效。第十页，共二十四页。注射用依诺肝素钠与参比制剂依诺肝素钠注射液在平安性与耐受性方面无明显差异发生周期发生周期受试者试受试者试验号验号不良事件不良事件发生日期和时间发生日
13、期和时间所用所用药物药物与药物的与药物的关系关系第一周期001注射部位瘀点2015-09-1610:40R肯定有关第二周期001注射部位瘀点2015-09-23 10:30T肯定有关003注射部位瘀点2015-09-23 10:00R肯定有关004注射部位瘀点2015-09-23 10:30T肯定有关007注射部位瘀点2015-09-23 10:30R肯定有关016注射部位瘀点2015-09-23 10:30T肯定有关020注射部位瘀点2015-09-23 10:30R肯定有关实验室检查010丙氨酸氨基转移酶升高 2015-09-24T可能有关012总胆红素升高2015-09-24R可能有关0
14、13丙氨酸氨基转移酶升高2015-09-24T可能有关017血常规白细胞降低2015-09-24T可能无关021尿酸升高2015-09-28R可能无关第十一页，共二十四页。依诺肝素钠注射液与参比制剂依诺肝素钠注射液在平安性与耐受性方面无明显差异发生周期受试者试验号不良事件发生日期和时间所用药物与药物的关系第一周期004腹部皮肤疼痛(注射部位2015-09-2015:40T很可能有关007注射部位肿块2015-09-2011:20T很可能有关008注射部位肿块2015-09-2008:10R很可能有关018注射部位肿块2015-09-2008:30R很可能有关第二周期001注射部位瘀点2015-
15、09-2710:40T肯定有关004注射部位瘀点2015-09-2710:30R肯定有关005注射部位瘀点2015-09-2710:00T肯定有关005注射部位瘀点2015-09-2710:00T肯定有关008注射部位瘀点2015-09-2710:18T肯定有关014注射部位瘀点2015-09-2710:30R肯定有关016注射部位瘀点2015-09-2710:20T肯定有关018注射部位瘀点2015-09-2710:10T肯定有关024注射部位瘀点2015-09-3010:00T很可能有关实验室检查002总胆红素升高2015-09-28R可能有关005尿常规异常2015-09-28T可能无关
16、022总胆红素升高2015-10-01T可能有关第十二页，共二十四页。等效性研究介绍等效性研究介绍低分子肝素概述低分子肝素概述临床应用简介临床应用简介目录第十三页，共二十四页。第十四页，共二十四页。第十五页，共二十四页。第十六页，共二十四页。第十七页，共二十四页。第十八页，共二十四页。依诺肝素的用量疾病使用剂量1.外科手术中预防血栓栓塞类疾病中度风险（如腹部手术）4000AXaIU，qd，皮下注射，持续710天普外手术术前2小时进行第一次皮下注射，持续710天高度形成风险（如矫形手术）术前12小时开始给药，连续使用3周2.在内科治疗患者中预防血栓栓塞类疾病，4000AXaIU，qd，皮下注射，最少6天直至不再卧床，最长14天3.治疗深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重情况不复杂150AXaIU/kg，qd或100AXaIU/kg，bid，连续使用不超过10天复杂型栓塞性疾病100AXaIU/kg，bid，连续使用不超过10天4.治疗不稳定性心绞痛或非Q波心梗，100AXaIU/kg，q12hr，疗程28天，直至临床症状稳定5.用于血液透析体外循环中，防止血栓形成推荐剂量100A