1、DOI:10.13276/j.issn.2097-1656.2023.03.018医学假说肥胖导致慢病机制假说赖敏1，袁文臻2(1兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730099;2兰州大学第一医院肿瘤外科，甘肃 兰州 730013)基金项目:甘肃省自然科学基金(18J3A343)作者简介:赖敏，硕士研究生，从事胃肠肿瘤及临床营养研究，Tel:19119329622，E-mail:laim21 通信作者:袁文臻，Tel:13893882066，E-mail:yuanwzh 网络首发:https:/ 随着社会的发展，肥胖越来越普遍，慢病的发生率也越来越高，给国家和民众带来沉重负担。慢病种类繁多，
2、治疗方式各不相同，但慢病发生发展存在共性。在整合医学视角下，本文从医学的整体观出发，基于神经内分泌、能量代谢、炎症免疫反应等机制，提出肥胖导致慢病的机制假说，并在“治未病”的理念下，提出以肥胖干预为抓手，减少慢病的理论。关键词 慢病;肥胖;整合医学 中图分类号 589.2 文献标志码 AHypothesis of the mechanism of obesity leading to chronic diseaseLAI Min1，YUAN Wenzhen21First School of Clinical Medicine，Lanzhou University，Lanzhou 730099，
3、China;2Department of Oncological Surgery，FirstHospital of Lanzhou University，Lanzhou 730013，China Abstract With the development of society，obesity is becoming more and more common，and the incidence ofchronic diseases is also increasing，which brings heavy burden to the country and the general public.
4、There are many kindsof chronic diseases，and their treatment methods are different，but there are similarities in their occurrence anddevelopment.From the perspective of holistic integrative medicine，this paper proposed the hypothesis of the mechanism ofobesity leading to chronic diseases based on neu
5、roendocrine，energy metabolism，inflammatory immune response and othermechanisms，and put forward the theory of obesity intervention as the starting point to reduce chronic diseases under theconcept of“preventing disease”.Key words chronic disease;obesity;holistic integrative medicine肥胖是一种伴有全身轻度慢性炎症的流行
6、病，表现为体质量与身高不成比例，脂肪组织过度堆积，是21 世纪影响人类健康的重大公共卫生问题1。在过去的 8 年里，发达国家的肥胖增长率呈下降趋势，但发展中国家的肥胖率却持续上升，而世界上近 2/3 的肥胖者生活在发展中国家2。肥胖的主要病因包括热量摄入超标、消耗不足、代谢水平降低。慢病全称为慢性非传染性疾病，是一类不构成传染且病因复杂，需要长时间积累而形成的疾病，包括心血管疾病、慢性肺病、阿尔茨海默病、肿瘤、糖尿病、肾脏或肝脏疾病等3，具有病程长、难治愈、易复发、高非计划入院率、费用高、生活质量低等特点4。由于人口老龄化、城市化和生活方式的改变，近几十年来慢病的发病率呈现“井喷”态势，逐渐代
7、替传染性疾病，居全球疾病前列，成为威胁民众健康的首要病因。生物因素、遗传因素固然与慢病的发生密切相关，但不良生活方式才是慢病最重要的病因5，多种慢病合并有超重或肥胖6。希波克拉底写道:“肥胖不仅是一种疾病，而且是其他疾病的先兆。肥胖是一种医学障碍，会导致许多共病。”它不仅是多种慢病的重要危险因素1，3，还常伴随不良情绪和心理亚健康1。肥胖与食道、结直肠、肝脏、胆囊和胆道、胰腺、乳腺、子宫、卵巢、肾脏、甲状腺等器官疾病之间存在因果关系3。482http:J Air Force Med UnivVol.44 No.32023疾病谱的转变迫使我们重新审视医学发展的瓶颈7，中医学产生于经验医学时代，注
8、重整体，但分析方法与当今的科技手段不匹配;西医学产生于实验医学时代，科学精细，但往往以器官为中心，欠缺整体分析。慢病种类繁多，通常被划分到不同的专科，予以不同的对症治疗，而真正做到对因治疗的极少。以单一、分裂的思维方式难以解决慢病的诸多问题，这就需要整合医学(holistic integrative medicine，HIM)为慢病患者制定有效的综合管理模式。HIM 概念由樊代明院士首次正式提出，是指从人的整体出发，将医学各领域最先进的知识理论和临床各专科最有效的实践经验分别加以有机整合，并根据社会、环境、心理进行修正、调整，使之成为更加符合、更加适合人体健康和疾病诊疗的新的医学体系5。HIM
9、 使医学回归人文属性，顺应“生物 心理社会”医学模式要求，解决专科过度细化所导致医学知识碎片化、疾病诊治局限的问题，从而更好地为患者的身心健康服务。2 000 多年前，黄帝内经素问就提出了“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”。“阴平阳秘，精神乃治”指出人体是一个不断阴阳调和、自我稳定、内外和谐的生态系统。在 HIM 视角下，整合西医中以自然科学为基础的线性思维模式与中医中以哲学为范式的多元思维模式，为肥胖相关慢病的发生发展引领了方向。中医理论认为，六淫、七情、饮食劳倦等侵袭机体造成人体气机紊乱，脏腑气血阴阳失调。同时，随着现代生活水平提高和生活方式改变(如高脂肪高热量饮食、吸烟、饮酒、体
10、力活动不足，生活节奏过快、压力增大)，肥胖日益流行，而绝大多数肥胖者面对外界环境影响因素时会使用“自责、暴饮暴食、逃避、降低身体活动性”等消极防御方式6，8。以上因素会导致肥胖机体平衡调节系统崩溃，社会心理适应力及生活质量下降，从而形成恶性循环促进相关慢病的发生发展。在整合医学视角下，本文基于神经内分泌、炎症免疫反应、应激反应、微循环、缺氧及细胞衰老等途径，提出肥胖导致慢病的机制假说(图 1)。图 1肥胖导致慢病机制假说1肥胖导致慢病机制假说1.1神经内分泌途径神经内分泌细胞广泛地分布于人体，并从环境中感知外部信号传递到身体各处9，具有调节人体摄食、觉醒、睡眠及神经精神活动的作用。通过分泌激素
11、对机体的血糖、血脂、血电解质浓度、渗透压等进行精准调控，使各项生命指标处于相对稳定的状态。在肥胖起始阶段，肥胖作为应激源诱导机体的神经内分泌系统产生一系列代偿活动来维持机体正常生理活动10。但随着肥胖患者体内脂肪组织的积累，以及持续的负面情绪和不健康生活方式，神经内分泌系统调控敏感性降低，激素代谢紊乱(如胰岛素、胰高血糖素、雌激素、孕激素、睾酮、甲状腺相关激素、糖皮582空军军医大学学报2023 年 3 月第 44 卷第 3 期http:质激素、肾上腺素、去甲肾上腺素、血管升压素、生长激素等)、内环境稳态失衡。肾上腺素和皮质醇激素分泌过多时，引起血糖、血压持续升高;糖皮质激素分泌过多时，诱发骨
12、质疏松、消化道溃疡等。所以，肥胖患者更容易患冠心病、糖尿病、脂肪肝、甲状腺功能异常、乳腺增生11、多囊卵巢综合征、月经紊乱、不孕症等慢病。1.2营养物质代谢途径蛋白质、葡萄糖和脂肪是人体的三大营养物质，在维持生命活动和生长发育等过程中起着极为重要的作用。在日常生活中，均衡的饮食、健康的心理和规律的运动有利于机体营养物质代谢平衡12。在肥胖患者中，生物 心理 社会因素共同导致机体营养物质代谢紊乱。其中，脂肪代谢紊乱会增加全身各个器官的胆固醇和脂肪含量而加重器官负荷13，尤其以血管和心脏为甚。葡萄糖的有氧代谢是细胞能量的主要来源，当肥胖患者机体处于持续缺氧或代谢紊乱时，葡萄糖的有氧代谢逐渐向无氧酵
13、解转变，能量提供明显减少的同时乳酸等物质积聚增加，加重细胞功能障碍，最终影响各个组织器官的结构功能。总之，肥胖患者代谢紊乱直接或间接导致哮喘14、痛风、血栓、肿瘤、阿尔茨海默病15 等慢病。1.3炎症与免疫反应途径炎症反应作为防御反应之一，适量的促炎因子有利于清除坏死组织、细菌和病毒，维持机体的正常功能。灵枢百病始生篇中提到“忧思，伤心;重寒，伤肺;忿怒，伤肝;醉以入房，汗出当风，伤脾;用力过度，若入房汗出浴水，则伤肾，此内外三部之所生病者也”，素问宣明五气篇说“久卧伤气”，素问生气通天论说“味过于甘，心气喘满”，说明长期的情志过激、情志不畅、活动不足、肥甘厚味过食会减弱脾胃功能，而肝失疏泄、
14、脾失健运会影响精、气、血、津液的正常化生和运行，造成气虚而形成低度炎症16，从而诱导疾病的发生，这种描述与现代医学疾病发生机制非常相似。因此，不健康的生活方式17 18 和过多的脂肪细胞可促进大量的炎性细胞因子和趋化因子产生，引发局部炎症反应，同时趋化信号因子使巨噬细胞向脂肪组织浸润增加，并产生更多炎症因子放大炎症信号，促进有害物质的生成，如活性氧和脂肪酸，增加氧化应激、细胞内质网应激，导致肥胖患者全身脂肪毒性19 和持续慢性低水平炎症20。所有的这些可涉及多个器官，包括脂肪、胰腺、肝脏、骨骼肌、心血管21 和大脑的病理学改变，最后导致多器官相关慢病的发生22。1.4缺氧途径细胞必须持续不断地
15、获得氧，生成 ATP 以维持正常功能。但在肥胖患者脂肪组织中普遍存在缺氧现象23。轻度缺氧或初期，组织和细胞可代偿性改变。但当脂肪组织快速生长造成局部组织缺氧时促进新生血管生成24。生理性新生血管对于伤口愈合、生长是必需，而持续、不受控制的血管新生是肿瘤、糖尿病、慢性肾病等慢病的病理特征。肥胖患者常伴有鼾病或呼吸睡眠暂停综合征，进一步加重了缺氧。持续存在的缺氧除了会导致血管新生不受控制，还会导致脂肪组织病理性扩张，全身系统、器官、组织和细胞不同层次的功能受损。另外，在炎症与缺氧微环境的作用下，脂肪组织胶原沉积、细胞外基质过度增殖形成纤维化。而脂肪组织纤维化的病理生理过程对于机体的肝、心、肾纤维
16、化具有重要的作用，如慢性肝炎和肝硬化，慢性胰腺炎和胰腺癌。因此，在肥胖患者中，持续存在的炎症和缺氧会通过形成纤维化导致各个器官功能不断减退，最终导致多种慢病的发生。1.5心理应激 微循环途径微动脉、毛细血管网和微静脉是机体组织微循环的基本单位，为组织提供血液、营养物质交换的代谢场所25。持续的不良情绪8，12 会导致应激反应的发生，从而增加肥胖患者心、脑需氧量，刺激交感神经，增强肾素 血管紧张素系统的兴奋性，触发一系列的微循环反应:微动脉和微静脉收缩，血管内皮细胞损伤，继发微栓塞、微出血、组织器官缺血缺氧，形成恶性循环，最终导致高血压病、动脉粥样硬化、血栓和栓塞梗死、器官增生肥大等慢病的发生26。另外，与现代医学“微血管”在结构及功能方面具有高度相似性27 的孙络是脉络从血脉支横出、逐层细分、遍布全身的网络系统，也是脉络系统的最末端部分。类经孙络溪谷之应曰:“表里之气，由络以通，故以通营卫”，指出孙络是营卫贯通的场所，营卫之气在孙络濡养脏腑组织的同时，完成物质交换和能量转化。当营卫不足且运行不畅时，血行缓滞、血液输布异常。如 医林改错说:“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀