1、第五章 传出神经(chunch-shnjng)系统药理,第一节 概述(i sh),第一页，共七十页。,定义：作用于传出神经系统(xtng)的药物。从作用表现看 拟似传出神经系统功能 拮抗传出神经系统功能从作用部位看 植物（自主）神经 交感神经 副交感神经 运动神经 突触,第二页，共七十页。,一.传出神经(chunch-shnjng)系统的解剖分类,自主神经系统 交感神经(jiogn-shnjng)副交感神经 运动神经系统,支配(zhpi)心、平、眼、腺,支配骨骼肌,第三页，共七十页。,第四页，共七十页。,作用于传出神经系统药物(yow)的基本作用点在于传出神经系统的递质（transmitter
2、)和受体(receptor)。,第五页，共七十页。,二.传出神经(chunch-shnjng)系统的递质和受体,（一）递质1.递质学说 神经与神经、神经与肌肉间冲动的传递是化学传递？还是电传递？1878年Langlery提出兴奋的传导可能通过分泌兴奋性物质，但缺乏实验依据。1921年Loewi通过著名的双蛙心实验阐明迷走神经兴奋时必定释放了一种物质，这种物质使另一蛙心也受到抑制。1926年被证实(zhngsh)为Ach。1946年von Euler证实交感神经末梢释放的是去甲肾上腺素。,第六页，共七十页。,第七页，共七十页。,传出神经(chunch-shnjng)按递质分：胆碱能神经 交感、副
3、交感神经的节前纤维 副交感神经的节后纤维 极少数交感神经节后纤维（掌汗腺）运动神经肾上腺素能神经 大多数交感神经,第八页，共七十页。,2.传出神经(chunch-shnjng)突触的超微结构,突触前膜 突触间隙(jin x)(synapse)突触后膜,第九页，共七十页。,3.传出神经递质的合成(hchng)与贮存,（1）去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)生物合成和贮存 合成：酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶 多巴胺羟化酶 酪氨酸 L-多巴 多巴胺 NA贮存场所：囊泡囊泡沿着神经微管以快轴浆转运(zhun yn)机制向末梢转运(zhun yn)。,第十页，共七十页。,（2）乙酰胆碱(ace
4、tylcholine,Ach)生物(shngw)合成和贮存合成：原料 乙酰CoA、胆碱 胆碱乙酰化酶乙酰CoA+胆碱 Ach+CoA 线粒体 囊泡,第十一页，共七十页。,4.传出神经递质的释放(shfng),（1）胞裂外排(exocytosis)（2）量子化释放(quantal release)。（3）其他机制 A.溢流 其浓度低于阈值 B.药物置换(zhhun)足以产生效应,第十二页，共七十页。,5.传出神经递质作用(zuyng)的灭活,（1）Ach 的灭活 主要(zhyo)被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AchE）所水解。AchE 存在于突触前膜、突触间隙中，Ac
5、hE Ach106/min。AchE Ach 胆碱+乙酸,第十三页，共七十页。,（2）NA的灭活A.摄取(shq)-1（uptake-1,贮存型摄取(shq)）突触前膜的重摄取(shq)占释放量的7595%，B.摄取-2（uptake-2,代谢型摄取）非神经组织如心肌、平滑肌等的重摄取，被胞内的COMT、MAO所破坏。,第十四页，共七十页。,第十五页，共七十页。,第十六页，共七十页。,（二）受体,1.受体的命名(mng mng)根据与之特异性结合的递质而命名。能与Ach 结合的受体称胆碱受体；能与NA结合的受体称肾上腺素受体。,第十七页，共七十页。,胆碱受体 毒蕈碱型（M）M1 神经节、CNS
6、、胃壁细胞 M2 心脏(xnzng)、CNS、突触前膜 M3 外腺、平滑肌、内皮、M4 外腺、平滑肌、CNS 烟碱型（N）NN(1)神经节 NM(2)骨骼肌,第十八页，共七十页。,肾上腺素受体 受体 1 2 受体 1 心脏(xnzng)2 血管、支气管,第十九页，共七十页。,（三）递质释放(shfng)的受体调节,传出神经突触前膜上的受体可以调节(tioji)递质的释放。突触前膜上的2、M2、DA等受体对递质释放起负反馈作用；2起正反馈作用。调节方式：1.自身调节：2.相互调节：,第二十页，共七十页。,三.传出神经(chunch-shnjng)系统的生理功能,机体的多数器官都接受(jishu)
7、交感和副交感神经的双重支配，而这两类神经兴奋时所产生的作用往往又是相互拮抗的，当两类神经同时兴奋时，则占优势的神经效应会显现出来。占优势：心血管系统 交感神经 胃肠道等 副交感神经,第二十一页，共七十页。,四.传出神经系统(xtng)药物的基本作用及分类,1.基本作用：直接(zhji)作用 胆碱受体 激动药 拮抗药 肾上腺素受体 激动药 拮抗药 间接作用 影响递质释放 影响递质的转运和贮存 影响递质的灭活,第二十二页，共七十页。,2.药物的分类：按作用性质(xngzh)（激动或拮抗受体）及对不同受体的选择性而分类。,第二十三页，共七十页。,第六章 拟胆碱(dn jin)药（胆碱(dn jin)
8、受体激动药）,胆碱受体激动药：与胆碱受体结合(jih)，激动受体，产生与Ach相似的作用。按对胆碱受体亚型的选择性，可分 M、N激动药 M激动药 N激动药,第二十四页，共七十页。,一.M、N激动(jdng)药,乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分解，属季胺，脂溶性低，在体内可被AchE迅速水解，故除作为药理学工具(gngj)药外，无临床意义。一.作用 1.M样作用 心：（-）血管：扩张血管 BP 整体 BP 交感（+）,第二十五页，共七十页。,平滑肌（+）支气管 支气管痉挛（+）胃肠道 胃肠蠕动 眼：（+）瞳孔(tngkng)括约肌 瞳孔(t
9、ngkng)缩小（+）睫状肌 睫状肌收缩 腺体：分泌增加,第二十六页，共七十页。,2.N样作用 剂量较大 全部交感、副交感、运动神经兴奋，肾上腺皮质分泌(fnm)肾上腺素。表现：胃肠道平滑肌（+），膀胱逼尿肌（+）心血管（+）BP 骨骼肌（+）3.中枢作用 不易通过BBB，静脉注射无中枢作用，但椎动脉注射Ach，脑电图可见兴奋波。,第二十七页，共七十页。,二.M受体激动(jdng)药,毛果芸香碱(pilocarpine)水溶液稳定，属叔胺，脂溶性大。一.药理作用：能选择性激动M受体，产生M样作用，对眼、腺体作用最明显。1.眼：缩瞳：虹膜上两种平滑肌 M 缩瞳 扩瞳 降低眼压：调节痉挛(jn l
10、un)（+）环状肌M-R，睫状悬韧带松弛，适合看近物。,第二十八页，共七十页。,第二十九页，共七十页。,第三十页，共七十页。,2.腺体：分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最明显。二.临床应用1.眼科(yn k)青光眼 闭角型效果好 虹膜炎2.口腔干燥三.不良反应 较少。过量可出现类似毒蕈碱中毒。,第三十一页，共七十页。,第二节 抗胆碱酯酶药,一 抗胆碱酯酶抗胆碱酯酶药与Ach相似，与AchE 结合，且较牢固，水解较慢，抑制了AchE，使胆碱神经末梢释放的Ach堆积，表现拟胆碱的作用。根据(gnj)对胆碱酯酶抑制的程度可分：易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类,第三十二页，共
11、七十页。,AchE 的两个活性中心 阴离子部分 酯解部分 AchE Ach 胆碱+乙酸整个过程80微秒1分子(fnz)AchE 每分钟水解3 105个Ach,第三十三页，共七十页。,第三十四页，共七十页。,第三十五页，共七十页。,二.易逆性抗胆碱酯酶药药理作用眼胃肠道骨骼肌腺体心血管,第三十六页，共七十页。,临床应用1.重症肌无力2.腹胀气和尿潴留3.青光眼4.竞争性肌松药中毒(zhng d)的解救5.阿尔茨海默病,第三十七页，共七十页。,新斯的明（neostigmine),为人工合成品，属季胺，脂溶性小。1.药理作用特点：（1）脂溶性小 口服吸收不规则 不易进入眼前(ynqin)房 不通过B
12、BB（2）对腺体、心血管、支气管兴奋作用较弱；（3）对胃肠道、膀胱平滑肌兴奋作用较强；,第三十八页，共七十页。,（4）对骨骼肌兴奋作用最强。抑制AchE Ach破坏 促进运动神经释放Ach 直接兴奋N2-R2.临床(ln chun)应用（1）重症肌无力 自身免疫性疾病（2）腹胀气、尿潴留（3）阵发性室上性心动过速（4）对抗非除极化型肌松药 筒箭毒碱中毒,第三十九页，共七十页。,3.不良反应 较少可出现恶心(xn)、呕吐、腹痛、肌震颤。禁忌症：机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘等。,第四十页，共七十页。,为叔胺，脂溶性高，口服易吸收，能通过BBB，可透入眼前房，作用机制与新斯的明相似。临床常用于
13、眼科，作用与毛果芸香碱相似，治疗青光眼，作用较毛果芸香碱强而持久(chji)。注意滴眼时压迫内眦以防流入口中。,毒扁豆碱（physostigine）,第四十一页，共七十页。,第七章 有机磷酸酯类中毒(zhng d)和胆碱酯酶复活药,可与AchE 牢固结合而产生毒性作用。主要为杀虫剂：敌百虫（dipterex）乐果(l u)（rogor）马拉硫磷（malathion）敌敌畏（DDVP）等少数用于战争：沙林（sarin）塔崩（tabun）,一.难逆性抗胆碱酯酶药有机(yuj)磷酸酯类,第四十二页，共七十页。,1.毒理作用有机磷酸酯类与可逆性抗胆碱酯酶药相似，只是与AchE 结合(jih)更牢固，结
14、果使AchE 失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状。磷酰化AchE 随时间的推移，可发生自身脱烷氧基反应生成更稳定的单烷氧基磷酰化AchE 即“老化”。,第四十三页，共七十页。,2.中毒途径和体内过程(guchng)胃肠道 误食、自杀、毒杀 呼吸道 农药厂 皮肤、粘膜吸收后分布全身，肝脏浓度较高，大部分经肾排泄。3.急性中毒 轻：以M症状为主根据中毒症状分 中：M、N症状 重：除M、N症状，CNS症状,第四十四页，共七十页。,（1）M样症状 眼：瞳孔缩小 腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫。平滑肌：呼吸道痉挛 呼吸困难 胃肠道（+）腹痛、腹泻。膀胱逼尿肌（+）尿失禁 心
15、血管：（-）心（-）血管(xugun)BP下降,第四十五页，共七十页。,（2）N样症状所有交感、副交感神经节的NN受体运动终板的NM受体均被激动。副交感激动表现(bioxin)与M样作用一致；交感兴奋常表现（+）心（+）血管，BP升高；NM受体兴奋表现肌肉震颤,第四十六页，共七十页。,（3）中枢症状有机磷酸酯类可使脑内的Ach含量增高而影响中枢神经，表现先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐）后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭。4.急性中毒的解救原则(yunz)（1）消除毒物以免继续吸收 皮肤：用清水、肥皂水清洗 口：洗胃 2%NaHCO3 敌百虫除外 导泻 MgSO4,第四十七页，共七十页。,（2）解毒对症
16、：M症状 须及早足量反复注射阿托品，对抗M症状，消除(xioch)呼吸道阻塞症状，消除(xioch)部分中枢症状。达“阿托品化”维持48小时。N症状：需与胆碱酯酶复活药,第四十八页，共七十页。,二、胆碱酯酶复活(fhu)药(cholinesterase reactivators),是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AchE 恢复活性的药物。常用的碘解磷定和氯解磷定，二者为肟类化合物。碘解磷定（pralidoxime iodide,PAM）1.解毒(ji d)机制（1）PAM+磷酰化AchE AchE+磷酰化PAM（2）PAM+有机磷酸酯类 磷酰化PAM,第四十九页，共七十页。,2.临床应用与阿托品合用治疗有机磷酸酯类中毒。PAM对内(du ni)吸磷、马拉硫磷等疗效较好；对敌百虫、敌敌畏疗效稍差 对乐果无效，且易引起苯中毒。PAM不能对抗体内堆积的Ach，故须与阿托品合用，且二者有协同效应。氯解磷定(pralidoxime chloride,PAM-Cl),第五十页，共七十页。,第八章 胆碱受体阻断(z dun)药,能与胆碱受体结合，无内在活性，阻碍Ach与胆碱受体结合。M受体阻断药：阿