1、复旦学报（医学版）Fudan Univ J Med Sci2023 Mar.，50（2）肺腺癌免疫治疗引起糖尿病酮症酸中毒 1例报道张捷青1 吕迁洲1 李晓宇1 金美玲2 叶晓芬1（1复旦大学附属中山医院药剂科，2呼吸与危重症医学科 上海 200032）【摘要】肺腺癌是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的一个亚型，其发病率逐年增高，占肺癌总数的 40%55%。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的出现极大程度上改变了 NSCLC 患者的治疗前景，研究表明 ICIs单药或联合治疗使晚期 NSCLC患者
2、年生存率显著提高。随着 ICIs使用的增加，免疫相关不良反应频繁出现，其中 ICIs引起的糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）报道较少，应引起医师和药师们的注意。本文报道了 1例男性肺腺癌患者，行化疗联合免疫治疗（培美曲塞二钠+奈达铂+贝伐珠单抗+卡瑞利珠单抗）4 周期后出现多次呕吐伴乏力。入院检查：空腹血糖60 mmol/L，尿酮体 1.96 mmol/L，胰岛素空腹92.7 U/mL，C 肽空腹 0.28 ng/mL，-羟丁酸 1.20 mmol/L，淀粉酶 148 U/L，血气分析（未吸氧）pH 值为 7.17，诊断为糖尿病酮症酸中毒。经补液、胰岛素治疗
3、、纠正电解质紊乱和酸中毒后，酮体转阴。同时停用卡瑞利珠单抗，继以胰岛素注射治疗，3周后随访血糖控制稳定。【关键词】糖尿病酮症酸中毒（DKA）；化疗联合免疫治疗；免疫检查点抑制剂（ICIs）；不良反应【中图分类号】R967 【文献标志码】B doi：10.3969/j.issn.1672-8467.2023.02.023Immunotherapy for lung adenocarcinoma induced diabetic ketoacidosis：a case reportZHANG Jie-qing1，LYU Qian-zhou1，LI Xiao-yu1，JIN Mei-ling2，YE
4、 Xiao-fen1（1Department of Pharmacy，2Department of Respiratory and Critical Care Medicine，Zhongshan Hospital，Fudan University，Shanghai 200032，China）【Abstract】The lung adenocarcinoma is one subtype of non-small cell lung cancer（NSCLC），its incidence keeps increasing in China，accounting for 40%-55%of th
5、e total number of lung cancers.The emergence of immune checkpoint inhibitors（ICIs）has changed the treatment prospects for patients with NSCLC.Studies have shown that monotherapy or combination therapy with ICIs resulted in a significantly higher 5-year survival rates for patients with advanced NSCLC
6、.With the increased use of ICIs，immune-related adverse events are frequent.Diabetic ketoacidosis caused by ICIs was rarely reported，which should arouse the attention of physicians and pharmacists.Here we report a male patient with lung adenocarcinoma who developed multiple vomiting and fatigue after
7、 4 cycles of treatments of chemotherapy combined with immunotherapy（pemetrexed disodium+nedaplatin+bevacizumab+camrelizumab）.Blood test on admission：the fasting blood glucose 60 mmol/L，ketone body 1.96 mmol/L，fasting insulin 92.7 U/mL，fasting C-peptide 0.28 ng/mL，-hydroxybutyric acid 1.20 mmol/L，amy
8、lase 148 U/L，blood gas analysis（no oxygen）pH=7.17.The patient was diagnosed as diabetes ketoacidosis.The ketone body turned negative after treating with fluid infusion and insulin，and correction of electrolyte disorder and acidosis.After discontinuation of camrelizumab and continued insulin therapy，
9、the blood glucose was controlled three 上海市临床重点专科建设项目（shslczdzk06504）Corresponding author E-mail：ye.xiaofenzs-网络首发时间：2023-03-17 10 10 40 网络首发地址：https：/ 1例报道weeks later.【Key words】diabetic ketoacidosis（DKA）；chemotherapy combined with immunotherapy；immune checkpoint inhibitors（ICIs）；adverse event This
10、work was supported by the Shanghai Municipal Key Clinical Specialty Construnction Project(shslczdzk06504).肺 腺 癌 为 非 小 细 胞 肺 癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）常见病理类型，因肺腺癌早期症状不明显，患者多确诊于中晚期而错失最佳治疗时机。CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南 20211推荐临床治疗 EGFR 野生型肺腺癌主要为培美曲塞联合铂类或者贝伐珠单抗联合铂类双药化疗作为一线治疗。多项研究证实，贝伐珠单抗与细胞毒类药物、酪 氨 酸 激 酶 抑
11、 制 剂 及 免 疫 检 查 点 抑 制 剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）联合使用，可显著 延 长 患 者 的 无 进 展 生 存 时 间 和（或）总 生 存时间2。近年来，ICIs在肿瘤治疗中取得了突出的进展。尤其是以程序性死亡因子-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡因子配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）为靶点的 ICIs 在驱动基因突变阴性的 NSCLC 治疗中取得了突破性的进展，为患者带来了生存获益，改变了 NSCLC 的治疗格局，但也因 此 出 现 了 不 少 免 疫 相 关
12、不 良 反 应（immune-related adverse events，irAEs）。ICIs 相关的糖尿病属于比较罕见的 irAEs，现报道 1例化疗联合免疫治疗 引 起 糖 尿 病 酮 症 酸 中 毒（diabetic ketoacidosis，DKA）病例。病例资料 患者，男性，66 岁，身高 173 cm，体重 77 kg。2020年 12月诊断：右肺腺癌，cT2aN3M1c（对肺，脑），B 期，EGFR 野生型，ALK（-），肿瘤患 者 生 存 质 量 评 分（performance staus，PS）1 分。2020 年 12 月 30 日2021 年 3 月 6 日行化疗联合
13、免疫治疗共 4 周期（第 1 周期：培美曲塞二钠 0.8 g+顺铂 120 mg+贝 伐 珠 单 抗 500 mg+卡 瑞 利 珠 单 抗200 mg；第 2、3、4周期：培美曲塞二钠 0.8 g+奈达铂130 mg+贝 伐 珠 单 抗 500 mg+卡 瑞 利 珠 单 抗200 mg），治疗后评估疗效为部分缓解。2021年 3月28日因患者一般情况较差且贫血（血红蛋白 75 g/L）暂停治疗，当时餐后血糖 14.0 mmol/L。2021 年 4月 14 日夜间患者因“呕吐 4、5 次，呕吐物为胃内容物，伴乏力，无咳嗽、发热、腹痛、腹泻等”至复旦大学附属中山医院就诊后收治入病房治疗。患者既往
14、高血压病史 4 个月，口服氨氯地平 5 mg qd，血压控制可。2 型糖尿病史 4 个月，口服二甲双胍 0.5g tid，自诉血糖控制可。无食物药物过敏史。体格检查：体温 36.4，脉搏 108 次/分，呼吸20 次/分，血压 177/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同）。急性病容，神志清，精神可，对答切题；心律齐，双肺呼吸音粗，未及干湿啰音；腹软，无压痛，无反跳痛，双下肢无水肿。入 院 第 1 天 实 验 室 检 查：空 腹 血 糖（fasting blood glucose，FBG）60 mmol/L；电 解 质：钠130 mmol/L，钾 8.0 mmol/L，钙 2
15、.48 mmol/L，镁1.07 mmol/L，阴离子间隙 27 mmol/L；肾功能：尿素20.9 mmol/L，肌酐 303 mol/L，尿酸 964 mol/L，酮体 1.96 mmol/L；C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）42.6 mg/L；血常规：血红白蛋白 129 g/L，白细胞 10.42109/L，中性粒细胞%82.6%；血气分析（未吸氧）pH=7.17，动脉二氧化碳分压（PaCO2）17.0 mmHg，动脉氧分压（PaO2）125.0 mmHg，实际碳酸氢盐 6.2 mmol，全血标准碱剩余-20.2，血氧饱和度（SaPO2）98%。内科诊断：糖尿
16、病酮症酸中毒。立即予生理盐水 500 mL+生物合成人胰岛素 R 24U+氯化钾 1 g ivgtt；碳酸氢钠 125 mL ivgtt。继以重组人胰岛素 10U持续滴注，根据血糖变化调节剂量。入院第 2 天实验室检查：FBG 11.8 mmol/L，胰岛素空腹92.7 U/mL，C肽空腹 0.28 ng/mL，糖化血红蛋白8.3%，糖化白蛋白33.6%，酮体0.98 mmol/L，-羟 丁 酸 1.20 mmol/L，淀 粉 酶 148 U/L，CRP 49.3 mg/L；血气分析：pH=7.34，PaCO2 33 mmHg，PaO2 146 mmHg，SaPO2 99%。电解质：钠143 mmol/L，钾 3.8 mmol/L，阴 离 子 间 隙 10 mmol/L。2021 年4月 17日实验室检查：尿常规：葡萄糖（+），酮体：阴性；血 气 分 析：pH=7.43，PaCO2 33 mmHg，PaO2 81 mmHg，SaPO2 96%；抗胰岛素细胞抗体（+），抗胰岛素自身抗体（+），抗谷氨酸脱羧酶抗体（-）。治疗方案调整为：门冬胰岛素三餐前 16-12-12 U ih；甘精胰岛