1、急性白血病诊治(zhnzh)进展,第一页，共八十页。,第一节 概述(i sh),定义：是由于造血祖细胞在增殖发育过程中发生了一系列基因的改变，从而使得造血祖细胞增殖失去调控和分化停滞，使得大量的原始造血细胞积聚(jj)在骨髓和外周血中，这些细胞对正常造血细胞的生长具有抑制作用，并逐渐取代正常的造血组织结构。,第二页，共八十页。,临床表现：（一）正常血细胞减少症状 1.感染 2.出血(ch xi)：多发性 3.贫血：进行性,第三页，共八十页。,（二）白血病细胞增多症状(zhngzhung)1.淋巴结和肝脾肿大 2.骨骼和关节：胸骨下段压痛 3.眼部：粒细胞肉瘤（绿色瘤）,第四页，共八十页。,4.
2、口腔和皮肤：牙龈增生、肿胀(zhngzhng)5.中枢神经系统 6.睾丸,第五页，共八十页。,AL的诊断(zhndun)标准：,除临床症状、体征与血象外，骨髓形态学分类目前仍是诊断急性白血病的主要依据，尤其是原始细胞(xbo)（包括原粒、原单核及原淋巴细胞(xbo)）的百分比。,骨髓(su)穿刺,原、幼红细胞50ANC,原、幼红细胞50ANC,原始细胞20NEC,原始细胞20NEC,AML-M6,MDS,ALL,M0-M5,M7,原始细胞20ANC,原始细胞20ANC,ANC：全部骨髓有核细胞；NEC：非红系骨髓有核细胞,骨髓增生活跃以上,骨髓增生减低或重度减低,骨髓活检,第六页，共八十页。,
3、第二节 发病(f bng)机制,病因包括放射、化学、病毒、遗传学因素等白血病干细胞：被认为是白血病发生、发展及治疗后复发的根源，具有(jyu)其特异的性状特征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目前已报道的表型标志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素样分子1（CLL-1）等,基因组异常在白血病发病中起关键作用：在急性白血病中约50%以上的患者可发现特征性的非随机染色体易位 目前(mqin)认为有两类基因突变在白血病的发病机制中起重要作用：第一类突变累及酪氨酸激酶，如FLT3突变、C-KIT突变及CML中的BCR-ABL融合基因：第二类突变累及造血调控相关转录因子，如APL中的P
4、ML/RAR融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBP突变,第七页，共八十页。,“多次打击”学说（阶梯式发病机制）对小鼠模型的研究提示，上述两类基因突变单独发生时可分别引起CML样或骨髓增生异常综合症样（MDS-like）的造血异常，两者合并作用方可导致白血病的发生：在CML中，GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作用导致CML”急变“在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突变可能是在AML1-ETO基础上的再次遗传学异常 在TEL-AML1相关(xinggun)的儿童急性淋巴细胞白血病由正常TEL基因丢失作为第二次打击而致病。,第八页，共八十页。,总之，遗传学的不稳定性、药物和化学物
5、质以及环境因素等都可以成为白血病的发病因素。造血(zo xu)祖细胞通过多个步骤获得对致白血病因子的敏感性，白血病的发生是一个多步骤的过程,第九页，共八十页。,第三节 WHO分型,急性髓系白血病(AML)分类伴有重现性遗传学异常AML：AML伴有t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO)AML 伴有骨髓异常嗜酸粒细胞和inv(16)(p13q22)或 t(16;16)(p13;q22),(CBF/MYHII)APL伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及其变异型 AML伴有11q23(MLL)异常伴有多系发育异常AML 继发于MDS或 MDS/MPD 无先期MD
6、S或MDS/MPD，但髓系的2个或2个以上系别中发育异常的细胞(xbo)至少占该系的50%,第十页，共八十页。,治疗相关性AML和MDS 烷化剂相关型 拓扑(tu p)异构酶2抑制剂相关型（某些可为淋巴细胞型）其他不另作分类的AML（FAB分类）微分化AML(M0)；无成熟迹象AML(M1)；有成熟迹象AML(M2)；急性粒单核细胞白血病(M4)；急性原始单核细胞/急性单核细胞白血病(M5a/M5b)；急性红白血病（红系/粒单系和纯红系白血病）(M6a/M6b)；急性巨核细胞白血病(M7)；急性嗜碱粒细胞白血病(ABL)；急性全髓增殖症伴有骨髓纤维化；粒细胞肉瘤；非单一系别急性白血病,第十一页
7、，共八十页。,急性淋巴细胞性白血病前体-B急性淋巴细胞白血病/原始淋巴细胞淋巴瘤（前体B-ALL/B-LBL）：细胞(xbo)形态学如L1或L2，免疫表型为B系，CD19、CD22、CD79a、CD10阳性，TdT。占ALL中的80-85。前体T-ALL/T-LBL：细胞形态学如L1或L2，免疫表型为T系，CD3、CD7、CD4、CD8阳性，TdT亦可。占ALL中的15-20。（WHO将L3型归入成熟B细胞肿瘤中）,第十二页，共八十页。,WHO分类的特点和与FAB分类的区别：WHO 分类综合白血病生物学(形态学、免疫表型和遗传学)和患者临床特征作为分类诊断标准，尽可能使每一亚类成为具有不同实验
8、、临床、预后特点的特定病种；WHO 分类中诊断AML 的血或骨髓原始细胞下限从30降为20，并取消FAB分类中的MDS-RAEBt，将其划入“伴有多系病态(bngti)造血的AML”；,第十三页，共八十页。,当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)时，即使原始细胞20，也应诊断为AML；由于(yuy)MDS演化的或有类似于MDS特点的AML与原发、无明显骨髓增生异常特点的AML有明显不同的生物学和临床特征，因此将伴有多细胞系病态造血的AML及治疗相关性AM
9、L和MDS分别单独划分为WHO-AML分类的一个独立亚类；,第十四页，共八十页。,骨髓中幼稚淋巴细胞25%时诊断采用急性淋巴细胞白血病这一名称；幼稚淋巴细胞25%称为原始淋巴细胞淋巴瘤；FAB分型中的L3与Burkitt淋巴瘤的白血病期相对(xingdu)应，直接诊断Burkitt淋巴瘤/白血病。,第十五页，共八十页。,第四节 AML的治疗(zhlio)进展,第十六页，共八十页。,一、危险(wixin)分层,第十七页，共八十页。,二、目前AML的治疗(zhlio)水平,第十八页，共八十页。,三、AML诱导(yudo)治疗(60岁),第十九页，共八十页。,蒽环类(DNR、Ida为主)联合AraC
10、仍是一线方案 用法：DNR45mg/m2 3天(Ida 1012mg/m2 3天)AraC 100200mg/m2,连续静输 7天 报道CR率60 85说明(shumng)：50岁患者的一疗程CR率、CR期，IA 方案优于DA方案；方案中还可加用VP16、6TG等，但CR率无明显提高。,第二十页，共八十页。,Ida的生物活性比DNR高，血浆半衰期长，可透过血脑屏障，且不诱导细胞P-gp表达，心脏毒性低。Wiernik 等以多中心研究结果证明对50 岁患者(hunzh)，Ida联合AraC(IA)比DA方案总CR率(70比59)和1疗程CR率都更高，对白细胞增高(50109/L)的患者疗效较好，
11、因耐药导致治疗失败的病例较少，DFS和整体生存(OS)时间(12.9个月比8.7个月)也更长；但IA方案的暂时性肝损害较多见，骨髓抑制期通常比DA方案更长，合并感染的机会也将更多。,Ida的优势(yush),第二十一页，共八十页。,大剂量AraC诱导(yudo)治疗,注：ALSG:SD 100mg/m2/d d1-7 HD 3g/m2/12h d1、3、5、7 SWOG：SD 200mg/m2/d d1-7 HD 2g/m2/12h d1-6,第二十二页，共八十页。,成人AML诱导治疗CR率与细胞(xbo)遗传学改变的关系,第二十三页，共八十页。,四、AML的缓解(hun ji)后治疗,现在认
12、为影响AML患者(hunzh)预后的主要因素包括:年龄;白细胞数;是否继发于MDS,是否治疗相关的AML;细胞遗传学异常的类型。因此,当前的治疗方向,应当是结合诱导治疗方案，针对不同患者,采取个体化的治疗。,第二十四页，共八十页。,标准剂量(jling)AraC诱导治疗后,第二十五页，共八十页。,HD-AraC诱导(yudo)治疗后,第二十六页，共八十页。,诱导(yudo)缓解后,第二十七页，共八十页。,1994年以来，多疗程（3 4）HDAC 成为60 岁以下、具有良好或中危细胞遗传学患者的标准巩固治疗。C A L G B 的一项临床试验为此提供了依据。试验比较了Ara-C 三个剂量组100
13、mg/m2、400mg/m2和3g/m2的长期无病生存率，接受3g/m2Ara-C治疗者4年DFS为44%（未按细胞遗传学分组），治疗相关死亡率为5%，严重神经毒性发生率为12%。其后进行的分析显示，应用HDAC巩固治疗的患者，其DFS在细胞遗传学良好（Good-Risk，低危）、中等（Intermediate-Risk，中危）和不良（Poor-Risk，高危）组分别(fnbi)为60%、30%和12%，与S W O G 的试验结果相近。,第二十八页，共八十页。,目前就细胞遗传学良好患者缓解后治疗的优选方案上尚未达成一致。对于该组患者，多疗程高剂量的巩固治疗或一疗程HDAC巩固治疗后行Auto
14、-HSCT 均可得到良好的生存率（5 0%6 5%）。一些因素如年龄、合并症和初诊时的疾病(jbng)特征包括高白细胞计数（50 000/l)、达到缓解的诱导化疗疗程数等在巩固治疗的决策中均起重要作用，同样也需考虑生育能力和挽救治疗的问题。需两个疗程化疗才达到缓解的患者是复发的极高危人群，应考虑进入临床试验，如可能亦可将Allo-HSCT作为首选的巩固治疗。,第二十九页，共八十页。,对于(duy)细胞遗传学中危患者，选择同胞或自体干细胞移植是适合的，A M L 小组成员在这一点上达成一致。在EORTC/GIMEMA试验中，核型正常的患者Allo和Auto HSCT的4年DFS分别为48.5%和
15、4 5%。也可选择临床试验或HDAC 进行巩固治疗。,第三十页，共八十页。,对于细胞遗传学高危(o wi)、或继发性AML及有MDS 病史者，应采取Allo-HSCT（同胞或无关供者）或临床试验。,第三十一页，共八十页。,成人AML的5年生存率与细胞(xbo)遗传学改变的关系,第三十二页，共八十页。,中-censored,好-censored,差-censored,P=0.0033,不同遗传学预后(yhu)患者的OS比较,第三十三页，共八十页。,五、老年(lonin)AML的治疗,老年AML诱导(yudo)治疗,第三十四页，共八十页。,老年AML缓解(hun ji)后治疗,第三十五页，共八十页
16、。,老年(lonin)AML的特点,目前，老年 AML的CR率60%，中位生存期612 个月，5年OS率10%.高龄是本病最重要(zhngyo)的不良预后因素。,第三十六页，共八十页。,老年AML 采取何种剂量强度的化疗，应衡量全身状况加以斟定。通常有3种选择：强烈化疗使用(shyng)与年轻患者类似的化疗方案和剂量，目的是力争达到CR，改善生存。适用于一般情况、脏器功能良好的少数患者。减量化疗根据患者临床状况适当减少化疗剂量，目的是争取达到CR 或PR，以延长生存。可能适宜于多数老年患者。姑息治疗以支持治疗为主，可加用中、低剂量化疗，包括Hu或6-MP、VP16 口服，LD AraC皮下注射等。适用于伴多数高危预后因素、有明显脏器合并症的老年患者。,第三十七页，共八十页。,六、AML的挽救(wnji)治疗,第三十八页，共八十页。,按目前AML治疗水平，有1020的患者对一线标准诱导方案无效，5080已经获得CR的患者早晚(多数在1年内)还要复发，这是AML治疗失败的主要原因。难治和复发AML对再治疗的耐药程度和治疗反应各不相同。处理时应考虑患者的年龄、一般状况、有无重要脏器合并症、细