1、第二十八章 抗心绞痛药,中国(zhn u)药科大学中药药理教研室 陈刚领,第一页，共三十二页。,2,大 纲 要 求,了解：心绞痛发病与心肌供需平衡的关系。掌握：硝酸酯类、受体阻断药、钙拮抗(ji kn)药的药理作用、作用机制、临床应用、联合用药及主要不良反应。,第二页，共三十二页。,3,讲 授 目 录,第一节 概述(i sh)第二节 硝 酸 酯 类第三节 肾上腺素受体阻断药第四节 钙通道阻滞药复习题,第三页，共三十二页。,4,第一节 概 述,心绞痛（angina pectoris）是因冠状动脉供血不足引起(ynq)的心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合征，其典型临床表现为阵发性的胸骨后压榨性疼痛并
2、向左上肢放散。,心绞痛的主要病理生理机制是心肌暂时性缺血缺氧，代谢产物(chnw)在心肌聚集，刺激心肌自主神经传入纤维末梢引起疼痛。,第四页，共三十二页。,5,The right and leftcoronary arteries,the first branchesof the aorta,carry blood to most of the myocardium.,第一节 概 述,一、心绞痛病理(bngl)生理机制冠 状 动 脉,第五页，共三十二页。,6,室内压,室内容积,二、心肌(xnj)供氧与需氧的关系,冠脉血流,心肌(xnj)收缩力,心 率,心室(xnsh)壁张力,Arrhythmi
3、as,心肌缺血,胸 痛,LV Dysfunction,灌注压,血流量,侧支循环,第一节 概 述,第六页，共三十二页。,7,三、心 绞 痛 的 分 类,劳累(loli)性心绞痛（angina of effort)自发性心绞痛（angina pectoris at rest）混合性心绞痛（mixed pattern of angina）,第一节 概 述,第七页，共三十二页。,8,四、抗心绞痛药作用(zuyng)机制,1 舒张血管、心率、左室舒张末压耗氧。2 舒张冠脉，促进侧支循环/血流重分布(fnb)冠脉供血供氧。3 促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢。,第一节 概 述,第八页，共三十二页。,9
4、,五、Classification of Antianginal Drugs,1、Nitrate esters：硝酸甘油、硝酸(xio sun)异山梨酯2、-adrenergic blockers：普萘洛尔3、Calcium channel blockers：硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓,第一节 概 述,第九页，共三十二页。,10,五、Classification of Antianginal Drugs,Nitrate esters：硝酸甘油、硝酸(xio sun)异山梨酯-adrenergic blockers：普萘洛尔Calcium channel blockers：硝苯地平、维拉帕米、
5、地尔硫卓,第一节 概 述,第十页，共三十二页。,11,思 考 题,1、简述硝酸甘油、普萘洛尔、硝苯地平的药理作用、作用机制、临床应用(yngyng)。2、简述抗心绞痛药物分类及代表药。,第十一页，共三十二页。,12,第二节 硝 酸 酯 类,硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸(xio sun)异山梨酯（isosorbide dinitrate）单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate）,硝酸甘油,戊四硝酯,硝酸(xio sun)异山梨酯,单硝酸异山梨(shn l)酯,第十二页，共三十二页。,13,硝酸甘油（nitroglycerin）,【体内过程】1 口服利用(lyn
6、g)度低，生物利用(lyng)度仅8%。2 舌下含服，可避过“首过效应”，1-2 min起效，疗效持续20-30 min，t1/2为2-4 min。3 也可经皮肤吸收。,第二节 硝 酸 酯 类,第十三页，共三十二页。,14,心肌(xnj)耗氧量,【药理作用】,硝酸甘油（nitroglycerin）,1 降低心肌(xnj)耗氧量小剂量：扩张静脉血管降低心脏前负荷大剂量：舒张动脉血管降低心脏后负荷,2 扩张冠状动脉(gunzhung-dngmi)，增加缺血区的血液灌注,3 降低左室充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应性 扩张静脉减少回心血流量降低心室内压扩张动脉降低心室壁张力增加心内膜灌注压 综上
7、有利于心内膜供血。,4 保护缺血的心肌细胞，减轻缺血损伤 NO、PGI2、CGRP,第二节 硝 酸 酯 类,第十四页，共三十二页。,15,【作用(zuyng)机制】,硝酸甘油（nitroglycerin）,血中硝酸(xio sun)酯,NO增加(zngji),CGMP,肌球蛋白轻链去磷酸化,血管平滑肌松弛,第二节 硝 酸 酯 类,第十五页，共三十二页。,16,+,-,MLC,鸟苷酸环化酶*,+,-,图28-3 血管(xugun)平滑肌舒缩的调节及硝酸酯类和钙通道阻滞药作用机制示意图,Ca2+,Ca2+通道(tngdo),细胞(xbo)内Ca2+,钙调蛋白,Ca2+-钙调蛋白复合物,MLCK,M
8、LCK*,+,MLC,MLC-PO4,肌动蛋白,平滑肌收缩,Ca2+通道阻滞药,ATP,cAMP,MLCK-(PO4)2,硝酸酯类、亚硝酸酯类、,血管内皮细胞,NO,2R激动剂,谷胱甘肽转移酶,+,鸟苷酸环化酶,活化,GTP,cGMP,GMP,PDE,细胞内Ca2+释放、细胞外Ca2+内流,细胞内Ca2+减少,血管平滑肌舒张,+,第二节 硝 酸 酯 类,第十六页，共三十二页。,17,硝酸甘油（nitroglycerin）,【临床(ln chun)应用】,1、舌下含服能迅速(xn s)缓解各种类型心绞痛。,2、静脉(jngmi)给药急性心肌梗死者。3、用于心衰的治疗。4、用于急性呼吸衰竭及肺动脉
9、高压的患者。,【不良反应】,1、血管舒张作用所致的不良反应：1）暂时性面颊部皮肤潮红；波动性头痛；眼内压升高。2）大剂量直立性低血压及晕厥。3）剂量过大加重心绞痛发作。血压过度降低兴奋交感神经增加心率增加心肌收缩力。2、耐受性。3、超剂量高铁血红蛋白血症。,第二节 硝 酸 酯 类,第十七页，共三十二页。,18,第三节 肾上腺素受体阻断(z dun)药,【抗心绞痛作用】1 降低心肌耗氧量；2 改善心肌缺血区供血；3 其他:促进氧合血红蛋白解离 组织供氧。促进葡萄糖的摄取和利用;减少心肌游离(yul)脂肪酸含量。,第十八页，共三十二页。,19,【临床应用】1 用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心
10、绞痛。2 对伴有心律失常及高血压者尤为适用(shyng)。3 降低近期有心肌梗死者心绞痛的发病率和死亡率。4 药物：普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔等。,第三节 肾上腺素受体阻断(z dun)药,第十九页，共三十二页。,20,受体拮抗药和硝酸酯类合用:协同降低耗氧量;受体拮抗药能对抗硝酸酯类所引起的反射性心率加快和心肌收缩力增强(zngqing);硝酸酯类可缩小受体拮抗药所致的心室容积增大和心室射血时间延长;合用时用量减少，副作用也减少。,第三节 肾上腺素受体阻断(z dun)药,第二十页，共三十二页。,21,【注意事项】1 应从小量开始逐渐增加剂量；2 停用受体拮抗
11、药时应逐渐减量；3 变异型心绞痛不宜应用(yngyng)；4 心功能不全、支气管哮喘、哮喘既往史及心动过缓者不宜应用；5 血脂异常者禁用。,第三节 肾上腺素受体阻断(z dun)药,第二十一页，共三十二页。,22,第四节 钙通道阻滞(z zh)药,对冠脉痉挛所致变异型心绞痛最有效，也用于稳定型及不稳定型心绞痛。对伴有哮喘和阻塞性肺病更合适。【抗心绞痛作用及机制】1降低心肌(xnj)耗氧量 2舒张冠状血管 3保护缺血心肌细胞 4抑制血小板聚集,第二十二页，共三十二页。,23,第四节 钙通道阻滞(z zh)药,【临床应用】钙通道阻滞(z zh)药用于治疗各型心绞痛。与受体拮抗药相比有如下优点：变异
12、型心绞痛是最佳适应证；适于心肌缺血伴支气管哮喘者；较少诱发心衰；适于心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病者。,第二十三页，共三十二页。,24,第四节 钙通道阻滞(z zh)药,药物(yow):硝苯地平（nifedipine）维拉帕米（verapamil）地尔硫zhuo（diltiazem）哌克昔林（perhexiline）普尼拉明（prenylamine）,第二十四页，共三十二页。,25,第五节 其他(qt)抗心绞痛药物,卡维地洛卡维地洛（carvedilol）1、2和受体阻断药，又具有一定的抗氧化作用，故可用于心绞痛、心功能不全和高血压的治疗(zhlio)。吗多明吗多明（molsidomine）代谢
13、产物作为NO的供体，释放NO，发挥与硝酸酯类相似的作用。舌下含服或喷雾吸入用于稳定型心绞痛或心肌梗死伴高充盈压者疗效较好。,第二十五页，共三十二页。,26,第五节 其他(qt)抗心绞痛药物,尼可地尔尼可地尔（nicorandil）是K+通道激活剂，既有激活血管平滑肌细胞膜K+通道，促进K+外流，使细胞膜超极化，抑制Ca2+内流作用，还有释放NO，增加血管平滑肌细胞内cGMP生成(shn chn)的作用。使冠脉血管扩张，减轻Ca2+超载对缺血心肌细胞的损害。主要适用于变异型心绞痛和慢性稳定型心绞痛，且不易产生耐受性。同类药还有吡那地尔（pinacidil）和克罗卡林（cromakalim）。,第
14、二十六页，共三十二页。,27,非缺血区,缺血区,对 照,硝酸(xio sun)酯类的效应,非缺血区,缺血区,输送(sh sn)血管,阻力(zl)血管,2 扩张冠状动脉，增加缺血区的血液灌注,第二节 硝 酸 酯 类,第二十七页，共三十二页。,28,硝酸甘油（nitroglycerin）,【不良反应】硝酸甘油产生耐受的机制：1）血管平滑肌细胞NO发生障碍；（血管耐受）硝酸酯类使细胞内-SH氧化-SH消耗(xioho)。2）伪耐受：硝酸酯类扩张血管血压下降交感神经兴奋NA释放增加RAAS系统激活水纳潴留。解决办法：p278,第二节 硝 酸 酯 类,第二十八页，共三十二页。,29,1 降低心肌耗氧量：
15、阻断-R心率及收缩力耗氧 收缩力射血时间(shjin)相对心室容积 耗氧（缺点）。总耗氧,第三节 肾上腺素受体阻断(z dun)药,2 改善缺血区血供：耗氧非缺血区血管阻力，缺血区血管舒张血流流向(li xin)缺血区供血；心率、舒张期延长，利于冠脉灌注和血流向内膜缺血区。,第二十九页，共三十二页。,30,第四节 钙通道阻滞(z zh)药,1 降低(jingd)心肌耗氧量：1）舒张血管，降低外周阻力，后负荷2）心率，收缩力；3）拮抗交感活性2 舒张冠状血管1）舒张冠脉中较大的输送血管及小阻力血管。2）对于痉挛的血管解除痉挛。3）增加侧支循环，改善缺血区的供血和供氧。,第三十页，共三十二页。,3
16、1,第四节 钙通道阻滞(z zh)药,3 保护缺血心肌:Ca2+超载(chozi)；组织ATP分解，黄嘌呤氧化酶激活和继发性氧自由基产生；抑制缺血时cAMP堆积。,第三十一页，共三十二页。,内容(nirng)总结,第二十八章 抗心绞痛药。2 舒张冠脉，促进侧支循环/血流重分布冠脉供血供氧。3 促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢。1 口服利用度低，生物利用度仅8%。硝酸酯类、亚硝酸酯类。硝酸酯类可缩小受体拮抗药所致的心室容积增大和心室射血时间延长。合用时用量减少，副作用也减少。舌下含服或喷雾吸入用于稳定型心绞痛或心肌梗死伴高充盈压者疗效较好。硝酸酯类使细胞内-SH氧化-SH消耗(xioho)。2）对于痉挛的血管解除痉挛,第三十二页，共三十二页。,