1、,第一节 胆碱酯酶,真性胆碱酯酶 又称乙酰胆碱酯酶，存在于胆碱能神经元、神经-肌肉接 头、红细胞中，能迅速水解乙酰胆碱的专一酶。假性胆碱酯酶 又称丁酰胆碱酯酶，存在于血浆、肝脑、皮肤(p f)及胃肠道，对乙酰胆碱作用较弱，可水解琥珀胆碱、普鲁卡因等。ACHE的表面活性中心：阴离子部位含有谷氨酸残基 酯解部位丝氨酸羟基+组氨酸咪唑环,第一页，共二十二页。,ACHE水解ACH的过程1.结合：ACHE的阴离子部位和ACH的季铵阳离子头静电吸引，ACHE的酯解部位的丝氨酸羟基与ACH的羰基碳共价结合。2.酯解：脂键断裂，复合物裂解(li ji)为胆碱和乙酰化胆碱酯酶。3.水解：乙酰化胆碱酯酶水解出乙酸
2、，ACHE的活性恢复。,第二页，共二十二页。,第二节 抗胆碱酯酶药,抑制AChE活性，致使Ach不能被水解而大量(dling)堆积，从而激动突触后膜的M受体和N受体，产生M样和N样作用。分为易逆型和难逆型抗胆碱酯酶药,第三页，共二十二页。,抗胆碱酯酶药（AChE）易逆性抗胆碱酯酶药:新斯的明等 难逆性抗胆碱酯酶药：有机(yuj)磷酸酯类药,第四页，共二十二页。,新斯的明(neostigmine)人工合成品体内过程1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无 中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用(ciyng)皮下或肌肉注射，静脉注射有
3、一定危险性。注射后510min起作 用，维持24h。,第五页，共二十二页。,作用机制及药理作用1、抑制AchE，使Ach破坏减少，导致Ach在体内(t ni)大量堆积，产生M和N样作用。2、直接激动N2受体。3、促进运动神经末梢释放Ach。新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。,第六页，共二十二页。,临床应用1、重症肌无力 兴奋骨骼肌的作用最强 抑制AChE，可以使Ach大量堆积，激动N2受体 直接激动N2受体 促进运动神经末梢释放Ach 注意(zh y)：过量可造成“胆碱能危象”2、手术后腹气胀和尿潴留 3、肌松
4、药过量中毒 4、阿托品中毒 5、阵发性室上性心动过速,第七页，共二十二页。,不良反应胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛(f tn)、心动过缓、肌震颤和无力。本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻以及支气管哮喘的病人。,第八页，共二十二页。,药物的相互作用氨基糖苷类抗生素、林可霉素、多黏菌素、利多卡因、奎宁抑制神经肌肉接头(ji tu)，而拮抗新斯的明的作用。新斯的明可是酯类麻醉药、琥珀胆碱的灭活减慢而出现中毒反应，拮抗全麻药的肌松作用。,第九页，共二十二页。,注意事项：1、使用前先测心率(xn l)。用药
5、后观察，防止胆碱能危象。2、重症肌无力患者用新斯的明后，若症状反而加重，考虑胆碱能危象，停止用药。3、有吞咽困难者，避免口服给药。4、使用前要准备急救药物和设备。如抗胆碱药阿托品、抗过敏休克药肾上腺素、心肺复苏机、辅助呼吸机等。,第十页，共二十二页。,毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)1.脂溶性高，口服易吸收(xshu)，易透过血脑屏障及角膜2.对眼部作用比毛果云香碱强3.使用不慎可产生中枢及N样作用临床应用:各种青光眼不作首选药。,第十一页，共二十二页。,吡斯的明主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留。特点：1.作用弱、起效慢、维持久(68h)2.不良反应少，
6、安全范围大。很少引起(ynq)胆碱能危象。,第十二页，共二十二页。,安贝氯铵特点(tdin)：1.作用强而持久，可口服给药2.主要用于治疗重症肌无力。,第十三页，共二十二页。,加兰他敏(galanthamine)特点：抗AchE作用(zuyng)只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救,第十四页，共二十二页。,二、难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类包括：(1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion，1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷（malathion，4049）
7、、乐果(l u)（rogor）、敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex）(2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等,第十五页，共二十二页。,中毒机制 有机磷酸酯类P与AchE上酯解部位的OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多(u du)而引起中毒。,第十六页，共二十二页。,【中毒(zhng d)症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。,（1）M样症状：瞳孔缩小；腺体分泌(fnm)增加；呼吸困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁；心率减慢、Bp下降。,（2）N样症状：
8、N1受体兴奋的广泛性，要综合考虑；N2受体兴奋产生(chnshng)骨骼肌震颤，呼吸肌麻痹而死亡。,1急性毒性,第十七页，共二十二页。,（3）中枢(zhngsh)症状：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢(zhngsh)麻痹,2、慢性中毒：神经衰弱和其他(qt)。3、迟发型神经损害：神经轴突脱髓鞘，进行性上下肢麻痹。,中毒类型 轻度(qn d)中毒：只有M 样症状。中度中毒：M、N 样症状并重度中毒：M、N 样症状，并有中枢症状。,第十八页，共二十二页。,第三节 胆碱酯酶复活(fhu)药,第十九页，共二十二页。,氯磷定（PAMCl）,水溶性高，溶液稳定(wn
9、dng)，可iv或im给药，半衰期1小时，要多次反复用药。,【药理作用】1.氯磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基结合，形成磷酰化氯磷定（无毒），使AchE游离（复活）。2.直接(zhji)与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。,第二十页，共二十二页。,1.对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效。2.迅速制止肌颤，对CNS中毒症状也有效，对M、N1样症状疗效较差。3.不能直接对抗(dukng)已积聚的ACh。4.对已老化的磷酰化胆碱酯酶无效，故早用药。,【临床(ln chun)应用】,使用原则(yunz)及早、足量、反复用药.,第二十一页，共二十二页。,内容(nirng)总结,第一节 胆碱酯酶。3.水解：乙酰化胆碱酯酶水解出乙酸，ACHE的活性恢复。2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大。胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。新斯的明可是酯类麻醉药、琥珀胆碱的灭活减慢而出现中毒反应，拮抗全麻药的肌松作用(zuyng)。1.脂溶性高，口服易吸收，易透过血脑屏障及角膜。主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和。【临床应用】,第二十二页，共二十二页。,