1、抗菌药不良反应机理及其防治(fngzh)基本原则,中山大学(zhn shn d xu)临床药理研究所 赵香兰2007.6.9,第一页，共五十五页。,一、国内抗菌药的不良反应概况(gikung),我国抗菌药的使用情况十分广泛(gungfn)，个别方面已有滥用的地步 WTO调查：中国住院患者抗菌药使用率高达80%，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗生素以上的占58%（国际仅30%）,第二页，共五十五页。,19841998 期刊报告(bogo)抗菌药不良反应病例（共17000例）,第三页，共五十五页。,第四页，共五十五页。,抗菌药物不良反应个案占ADR总数比 国家(guji)药品不良反应监测中心,第五
2、页，共五十五页。,临床药师(yo sh)熟悉药品不良反应的意义,1.药品安全性是合理用药基本要素之一，医师、药师、护士、病人等共同参与用药过程，尽可能防止或减少不良反应的发生；2.有利于及时发现药品不良反应，促进药品不良反应监测工作的实施；3.药师查房或处方点评中的主要切入点，深入发展临床药学工作；4.对临床应用药品进行质量评估(pn)的依据。,第六页，共五十五页。,二、常用(chn yn)抗菌药的主要不良反应,（一）-内酰胺类1.青霉素类：临床表现：过敏反应（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见）皮疹：氨苄西林（10%20%）过敏性休克：青霉素（0.004%0.015%),病死 率 5%1
3、0%胃肠道：常见于口服制剂(zhj)，如腹泻、恶心、呕吐等。阿莫西林（约3%）,第七页，共五十五页。,神经系统反应（青霉素脑病）见于高剂量应用或肾功能减退患者 局部刺激性：静脉炎、注射部位疼痛及硬结2.头孢菌素类：过敏反应：以皮疹为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多(zn du)等。过敏性休克较青霉素少见。胃肠道反应：口服制剂较多见（恶心、呕吐、腹泻），头孢哌酮亦较常见。局部刺激性：肌注时局部肌肉疼痛 血液系统等：低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应（头孢孟多、头孢 哌酮、拉氧头孢、头孢替坦、头孢美唑）,第八页，共五十五页。,孔戴艳等（2001)收集文献报道共330例变态反应131例（39.7
4、%）肾毒性130例（34.9%）其中头孢拉定引起血尿78例血液系统27例(8.18%)消化系统11例(3.33%)神经系统9例(2.73%)（2006）SFDA公布头孢曲松与钙制剂(zhj)合用引起新生儿死亡。,第九页，共五十五页。,头孢拉定静滴致血尿18例 谭志萍等（药物不良反应杂志2002.（6）.371）本文报道18例头孢拉定致血尿患者，15例为20岁以上(yshng)成人 血尿出现时间分布,第十页，共五十五页。,头孢拉定静脉滴注引起(ynq)血尿报道血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天,第十一页，共五十五页。,原因：用量偏大 50-100/kg/d,一次滴完 药液浓度较高，4-6克
5、溶于250ml0.9生理盐水 药物过敏 药品质量 不同厂家产品差异(chy)机理：1.头孢拉定80%-90%原形从肾排出，药物浓度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管 2.间质性肾炎,第十二页，共五十五页。,亚胺培南/西司他丁钠对中枢神经系统的不良反应临床(ln chun)症状：精神症状：谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差 神经症状：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫样发作机 理：尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用（单用与合用无明显差别）抑制神经系统中的 氨基丁酸（GABA),第十三页，共五十五页。,影响因素：用法、用量：静滴4g/d，发生 率高（2g/d,发生
6、率0.9%,4g/d,发生率10.3%)患者病理(bngl)及生理状况：已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较多见 老年人宜减量，婴幼儿或12岁以下儿童慎用,第十四页，共五十五页。,头孢孟多、头孢哌酮等致低凝血酶原症及戒酒硫样反应机理 羧酶（carboxylase)*前凝血酶原 凝血酶原(preprothrombin)vit K 凝血酶*甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误(cuw)地与抗生素结合,含甲硫四唑头孢菌素,第十五页，共五十五页。,乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶 戒酒(ji ji)硫（甲硫四唑环）乙醇 乙醛 乙酸 CO2+H2O*戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂,(-),第十六页，共五十五页。,氨基糖
7、苷类肾毒性：主要损害近曲小管，临床上往往出现蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见2微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等）耳毒性：前庭功能失调(shtio)：临床上表现为眩晕、平衡失调(shtio)程度：链霉素庆大霉素妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素奈替米星,第十七页，共五十五页。,近年（2002）一篇耳毒性(d xn)报道68例应用庆大霉素患者 用法用量：80mg im 或静滴 每日2次，连用5天 结果：18例（26%）发生听力下降，主要 表现在高频区 18例听力损伤者总量平均为1013mg，低于全组平均用量,第十八页，共五十五页。,耳毒性机理：1、剂量相关说：药物分布 内耳淋巴药浓度高 血药浓
8、度 内耳淋巴药浓度 内耳柯蒂器内、外毛细胞（功能损害）内、外毛细胞（器质损害）永久性耳聋 影响因素：连用氨基糖苷类抗生素；与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）；肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长 2、遗传(ychun)基因突变：线粒体DNA 1555G突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。,第十九页，共五十五页。,大环内酯类抗生素14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素15元环：阿奇霉素16元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要的不良反应有:胃肠道反应：红霉素较多见，以恶心、呕吐、中上腹不
9、适、食欲不振、腹泻(fxi)等常见。机理主要与促进胃肠道蠕动有关。新大环内酯类胃肠道反应：卡拉霉素 10.6%罗红霉素 3.1%,阿齐霉素 9.6%；16元环大环内酯类抗生素胃肠道反应也比红霉素轻,第二十页，共五十五页。,氟喹诺酮类（沙星类）近年来较广泛应用的人工合成抗菌药不良反应发生率约10%（有报道高达13.8%）主要不良反应：消化系统及神经系统反应，其发生率各报道差异大 消化系统：4.3%-20.0%神经系统：2.0%-16%其它(qt)不良反应：造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、全血减少泌尿系统：血尿、肾功能损害过敏反应：皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏性 休克光敏反应、软骨损伤及肌腱炎
10、,第二十一页，共五十五页。,氟喹诺酮类药物治疗(zhlio)1191例感染性不良反应发生率 自温州医学院报,第二十二页，共五十五页。,喹诺酮类药物不良反应 周莜青等（国外医学抗生素分册 2004.12)“解放军全军药品(yopn)不良反应监察中心”数据库资料：喹诺酮类药物不良反应报告共452例。其中严重不良反应68例，包括：严重皮疹(45.5%)肝损害(7.4%)心血管症状(20.6%)肾损害(5.9%)中枢神经系统症状(19.1%)头痛(4.0%)消化系统症状(13.2%)过敏性休克(2.9%)高热(11.8%)听力下降（1.5%)尚未见国内临床报道的对软骨毒性。,第二十三页，共五十五页。,
11、第二十四页，共五十五页。,第二十五页，共五十五页。,三、抗菌药不良反应发生(fshng)机理,第二十六页，共五十五页。,（一）变态反应(bin ti fn yng)机理：变态反应是抗菌药物最常见的不良反应之一，几乎每种抗菌药都可以发生，仅轻重差异机理：在接触药物药物（半抗原）产生各型抗体 全抗原 致敏 体内蛋白 致敏淋巴细胞（偶体外）各型变态反应,第二十七页，共五十五页。,青霉素本身不是过敏原而是生产(shngchn)或储存中产生的高分子杂质。高分子杂质1可减少或避免过敏反应，特别是严重反应。,第二十八页，共五十五页。,各型变态反应发生(fshng)机制,第二十九页，共五十五页。,第三十页，共
12、五十五页。,（二）中枢神经(zhngshshnjng)系统毒性,1、对大脑皮质直接刺激青霉素2、抑制脑中GABA与其(yq)受体结合亚胺培南/西司他丁、氟喹诺酮类3、精神症状：氯霉素、青霉素（普鲁卡因青霉素）、环丝氨酸、异烟肼等4、其他：甲硝唑,第三十一页，共五十五页。,机 理：,i.v.青霉素剂量(jling)过大或滴速过快,血药浓度增高(znggo),血浆(xujing)蛋白结合力,游离药浓度,脑脊液浓度高（8/ml),脑膜刺激症（青霉素脑病）,第三十二页，共五十五页。,G A B A,GABA受体,结合(jih),降低(jingd)中枢兴奋性,功能下降(xijing)、兴奋性升高,亚安培
13、南/西司他丁 氟喹诺酮类,脑中药物浓度过高,（抑制）,第三十三页，共五十五页。,氟喹诺酮类中枢神经系统反应的比率：氟罗沙星 曲伐沙星格帕沙星诺氟沙星司氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星倍氟沙星左氧氟沙星动物实验引起惊厥：环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星 该惊厥可用安定(ndng)对抗（2004.）,第三十四页，共五十五页。,精神症状(zhngzhung)：机制未明其 它：硝唑类可致抽搐，机制未明，可能与 脑脊液浓度高有关,替硝唑禁用于有器质性神经系统(shnjngxtng)患者甲硝唑，慎用,第三十五页，共五十五页。,（三）引起凝血机制异常(ychng)的抗菌药及其机理,凝血酶原减少(jinsho),与V
14、it K合成(hchng)有关,血小板凝集功能异常,第三十六页，共五十五页。,凝血酶原减少机理(j l)1、抑制肠内菌群，Vit K 减少2、干扰Vit K 参与的羧化反应,前凝血酶原 Vit K,羧酶,凝血酶原,含甲硫四唑环头孢菌素（头孢哌酮、头孢曼多及拉氧头孢）结构与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合 依赖 Vit K的凝血因子、水平(shupng)降低,第三十七页，共五十五页。,血小板凝集功能(gngnng)下降,血小板（膜受体）,ADP(),血小板凝集(nngj),ADP()为诱导血小板凝集激动(jdng)因子,药 物（与膜结合阻断ADP与膜上特异性受体结合）,药物：青霉素G、羧苄
15、西林、替卡西林、舒他西林、拉氧头孢等。,注意：与抗血小板凝集药联合用药时，要注意出血倾向,第三十八页，共五十五页。,（四）抗菌药肝损害(snhi),1、直接(zhji)对肝细胞的毒性：,四环素：干扰(gnro)细胞内蛋白质合成，脂蛋白合成,脂类肝内沉积,脂肪肝,抗结核药：利福平、异烟肼、PAS、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺,异烟肼,乙酰化,异烟酸,乙酰肼（肝损害）,乙酰化快代谢型者，肝损害较多见,第三十九页，共五十五页。,2、变态反应型肝损害 红霉素酯化剂（郁胆型黄疸）呋喃唑酮、呋喃妥因-内酰胺类 氟喹诺酮类 林可霉素3、直接(zhji)毒性与变态反应兼有：磺胺类,第四十页，共五十五页。,（五）抗菌药
16、肾损害(snhi),肾功能损害因素：1、肾小管病变 与药物(yow)通过肾小管浓度高有关 2、变态反应 间质性肾炎 3、肾血流灌注减少：肾血管收缩、肾皮质缺血、肾小球滤过率减少 4、结晶阻塞肾小管或尿路：血尿、梗塞型肾病,第四十一页，共五十五页。,肾小管损害：氨基(nj)糖苷类、多粘菌素、一代头孢（头孢噻吩，头孢唑啉等），与用量有关,氨基(nj)糖苷,刷边膜的磷脂(ln zh)肌醇（肾小管细胞）,结合沉积,溶酶体,形成髓样小体,溶酶体膜破裂,线粒体损害，细胞死亡,临床上尿中可见2微球蛋白、管型及溶酶体水解酶,第四十二页，共五十五页。,结晶(jijng)阻塞肾小管：与药物在尿中溶解度有关，多见于剂量大、疗程长 磺胺：酸性尿时可析出结晶（碱化尿液）氟喹诺酮类：中性及碱性尿（PH7）时易析出结晶 阿昔洛韦：用药期间宜多饮水，保持24小时排尿量1200ml 以上肾血流灌注减少：两性霉素B:,第四十三页，共五十五页。,（四）药物不良反应类型(lixng)及防治,（一）药物不良反应类型(lixng)及防治原则A型（量变型异常）：由药理作用增强所致特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低。停药