1、抗血小板治疗(zhlio)与消化道出血神经内科 丁菁,第一页，共八十一页。,目 录,抗血小板药物(yow)选择和胃肠道出血风险评估的必要性缺血性卒中患者胃肠道出血风险的评估对高危胃肠道出血风险的缺血性卒中患者抗血小板规范治疗的探讨,第二页，共八十一页。,主要(zhyo)抗血小板治疗药物,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,胶原,纤维蛋白(xin wi dn bi)原,GP IIb/IIIa拮抗剂,氯吡格雷,阿司匹林(s p ln),腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁 西洛他唑,摄取,第三页，共八十一页。,缺血性卒中
2、抗血小板药物的研究一直(yzh)是热点,第四页，共八十一页。,阿司匹林相关(xinggun)循证证据证明其用于缺血性卒中治疗的有效性,1.Ruth M.,et al.Curr Neurol Neurosci Rep(2013)13:327,第五页，共八十一页。,回顾缺血性卒中抗血小板治疗(zhlio)的循证历程,FASTER,CHANCE,SAMPPRIS,氯吡格雷的经典(jngdin)临床试验和最新研究进展,第六页，共八十一页。,关于卒中患者抗血小板药物个体化选择的其他(qt)研究,100.16.002.033,N Engl J Med 2008;359.2.Lancet Neurol.20
3、08;7(6):494-9.3.Lancet Neurol 2010;9(10):959-968 4.Milionis HJ,et al.Arch Med Res,2011;42(6):443-4505.BMJ Open 2014;4:e006672 6.BMC Neurology(2015)15:225,第七页，共八十一页。,各国指南一致(yzh)推荐：抗血小板治疗是缺血性卒中二级预防的重要组成部分,1.Stroke 2014;45(7):2160-236;2.Int J Stroke.2015;10(3):282-91;3.中华(Zhnghu)神经科杂志 2015;48(4):258-27
4、3 4.Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008 5.National Stroke Foundation.Clinical Guidelines for Stroke Management 2010,ASA/AHA=美国卒中协会/美国心脏(xnzng)协会ESO=欧洲卒中组织APSS=加拿大卒中协会*澳大利亚国家卒中基金会（NSF）,一致推荐,*,100.16.005.003,第八页，共八十一页。,抗血小板治疗需要长期坚持，才能最大程度降低(jingd)卒中复发风险,*坚
5、持抗血小板治疗：为出院后未中断(zhngdun)氯吡格雷或阿司匹林/缓释双嘧达莫治疗处方 未坚持治疗：前一次处方药服完后30天内未再配药,美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析，纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫治疗的缺血性卒中患者(hunzh)，随访1.5年，评估坚持抗血小板治疗对卒中复发再住院风险的影响,坚持抗血小板治疗 vs.未坚持治疗*,P 0.0004,Curr Med Res Opin.2010;26(5):1023-30,9,100.16.005.004,第九页，共八十一页。,2010 ChinaQUEST研究：中国缺血性卒中二级预防现状并不乐观(lgu
6、n)，抗血小板治疗依从性不高,中国城市卒中二级预防(yfng)现状：抗血小板药与降脂药用药依从性显著下降,Wei JW,et al.Stroke,2010;41(5):967-974,ChinaQUEST研究(ynji)（卒中照料与治疗生活质量）是一项在中国37个城市进行的多中心、前瞻性、62家医院参加的注册研究，纳入2006年连续5个月期间内因急性缺血性卒中或脑出血被收治入院的患者(年龄15岁)。分别在基线(知晓后尽快评估)、出院时、卒中后3个月和12个月对患者进行四次评估,100.16.005.005,第十页，共八十一页。,2010 ChinaQUEST研究：医生不处方是停止抗血小板药物治
7、疗(zhlio)的主要原因,Wei JW,et al.Stroke,2010;41(5):967-974,100.16.005.006,第十一页，共八十一页。,在我国，消化道出血史是医生对非心源性卒中患者不处方抗血小板药物的主要(zhyo)原因之一,2011.3.1-3.31在全国7个城市的29家（三级医院27家）医院神经内科同时进行的一项研究，共连续纳入非心源性卒中患者994例。研究还提示(tsh)，女性、脑出血病史、消化道出血史是医生不处方抗血小板药物的主要原因。,中国29家医院研究：超过1/3有消化道出血(ch xi)史的非心源性卒中患者出院未应用抗血小板药物,所占比例,王林玉.中国实用
8、神经疾病杂志.2013;16(23):29-31,100.16.005.007,第十二页，共八十一页。,抗血小板药物是一柄“双刃剑”,一方面抑制血小板活化和血栓(xushun)形成，另一方面损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，严重时可致患者死亡。,第十三页，共八十一页。,阿司匹林(s p ln)胃肠不良反应的发生机制,PGE2合成(hchng),粘膜(zhn m)供血粘液合成与分泌 碳酸氢盐合成,胃粘膜保护作用,胃粘膜受损,在胃粘膜堆积,直接毒性作用,阿司匹林缓慢释放,正常胃粘膜,第十四页，共八十一页。,氯吡格雷不良反应机理(j l),第十五页，共八十一页。,NSAIDs/ASA相关(xing
9、gun)胃肠道损害,上消化道 小肠 大肠食管炎?溃疡 溃疡 粘膜下出血点 狭窄 狭窄 糜烂 隔膜(gm)憩室出血或穿孔 溃疡(胃十二指肠)肠病 胶原性结肠炎?出血(胃十二指肠)IBD复发 穿孔,多发、无痛、可以溃疡出血或穿孔(chunkng)为首发症状,抗血小板药物胃肠道损伤的防治-中国专家共识意见，中华内科杂志，2013；3：,第十六页，共八十一页。,图片来自C-GIVE病例收集(shuj)项目,第十七页，共八十一页。,胃肠道出血是抗血小板药物(yow)的主要不良反应,Farrell B,et al.J Neurol Neurosurg Psychiatry.1991;54(12):1044
10、-54.The Dutch TIA Trial Study Group.N Engl J Med 1991;325:1261-1266,一项随机双盲研究，从1979年1985年，总计纳入2435例TIA或缺血性卒中患者，随机分组至阿司匹林1200mg/天组（n=815），阿司匹林300mg/天组（n=806），安慰剂组（n=814）。主要研究终点为严重血管性事件和死亡事件。研究结果显示，阿司匹林1200mg/天组与阿司匹林300mg/天组未见明显(mngxin)差异。,P=NS,P=NS,使用阿司匹林(s p ln)的患者易发生胃肠道出血1,胃肠道出血是主要的出血性并发症2,一项随机双盲d对照
11、研究，总计纳入3131例TIA或缺血性卒中患者，随机分组至阿司匹林30mg/天组（n=815），阿司匹林283mg/天组（n=1555），安慰剂组（n=1576）。主要研究终点所有血管性死亡、非致命性卒中、非致死性心肌梗死的发生率。研究结果显示，阿司匹林30mg/天组与阿司匹林283mg/天组未见明显差异。,100.16.005.008,第十八页，共八十一页。,中国患者(hunzh)因胃肠道出血住院占所有药物不良反应住院的36.8%,因胃肠道出血(ch xi)住院为我国主要的药物不良反应1,因胃肠道出血患者住院率，中国(zhn u)高于其他地区,1,2,2,1.THOMAS Y.K,et al
12、.Pharmacoepidemiology 17(1):25-31.,1992年10月至1993年2月，总计纳入925例患者，旨在研究药物相关问题导致住院的重要性。研究结果显示，88例患者（9.5%）住院的主要原因是药物相关问题。其中，57例患者为药物不良反应，22例为药物中毒，9例为不遵医嘱或不恰当的减少剂量导致的治疗失败。,一项比较研究，旨在比较耶路撒冷和柏林两个地区患者住院与药物相关问题之间的关联，耶路撒冷地区总计2499例患者入组，柏林地区总计2933例患者入组，总计纳入925例患者。,100.16.005.009,第十九页，共八十一页。,胃肠道出血的患者(hunzh)脑卒中复发风险也
13、显著增高,ODonnell MJ,et al.Neurology 2008;71:650-655,一项加拿大研究，总计(zngj)纳入6853例急性缺血性卒中患者，旨在研究急性缺血性卒中后胃肠道出血的发生率、危险因素和临床临床预后。,100.16.005.010,第二十页，共八十一页。,为什么胃肠道出血的患者(hunzh)脑卒中复发风险更高？,作者在原文分析可能的作用机制：胃肠道大出血后的血流动力学变化是缺血性卒中重要的决定因子胃肠道大出血发生后，停用抗栓药物也显著增加了缺血性卒中复发风险出血会导致血小板和凝血反应激活，从而引发前血栓(xushun)状态，从而增加血栓(xushun)性事件发生
14、风险,ODonnell MJ,et al.Neurology 2008;71:650-655,100.16.005.011,第二十一页，共八十一页。,所以，必须重视缺血性卒中胃肠道出血(ch xi)风险的评估，并给予适当的预防和治疗！,出血是抗血小板临床治疗上最常见的药物不良事件。临床医生需要(xyo)评估患者出血风险增加的证据，如有出血性疾病史、胃肠道出血、和/或溃疡。,Robert Guthrie.Adv Ther.2011;28(6):473-82,100.16.005.012,第二十二页，共八十一页。,目 录,抗血小板药物选择和胃肠道出血风险评估的必要性缺血性卒中患者胃肠道出血风险的评
15、估胃、十二指肠(sh rzhchng)出血风险评估小肠（十二指肠、空回肠）出血风险评估对高危胃肠道出血风险的缺血性卒中患者抗血小板规范治疗的探讨,100.16.005.013,第二十三页，共八十一页。,使用抗血小板药物(yow)胃肠道出血高风险的危险因素,抗血小板药物(yow)消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版）,HP:幽门(yumn)螺杆菌,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.中华内科杂志2013;52(3):264-270,使用抗血小板药物胃肠道出血高风险的危险因素：年龄 65岁消化道溃疡及并发症病史消化不良或胃食管反流病消化道出血史使用糖皮质激素双联抗血小板
16、治疗或联合抗凝治疗 同时还指出需检测HP,如阳性则给予治疗,100.16.005.014,第二十四页，共八十一页。,服用低剂量阿司匹林（75mg/d），老年患者发生溃疡穿孔(chunkng)的风险显著增加1,溃疡(kuyng)穿孔年发生率（1/10万）,OR：10.1（95%CI 6.1-16.8）,大型回顾性分析，共纳入(nr)1997-2006苏格兰西南部人口255,390例，其中，216,273例65岁，39,117例65岁以上。,1.AS TAHA et al.Aliment Pharmacol Ther 2008;878-85；2.郑义.中国老年学杂志 2013;33:4044-45;3.余凌云等.分子影像学杂志 2014;37(3):175-177,分析原因：可能是由于随着年龄增长血管弹性逐渐变差及硬化，而且肝脏血流及肾小球滤过率降低，阿司匹林因此可能更容易蓄积在体内2。老年人有动脉粥样硬化，胃黏膜下小动脉增厚，动脉腔变细，局部血流减少，从而导致胃粘膜变薄3；老年人十二指肠液、碳酸氢盐分泌减少，胃排空液体有延缓，使胃粘膜的屏障保护作用降低3；老年人生长抑素和前列腺素等保护性