1、第十八章 抗精神失常药,精神失常：多种原因引起的精神活动障碍。表现为认知、情感(qnggn)、意志、行为等异常,精神病和神经病的区别(qbi)？,第一页，共六十五页。,2002年-第74届奥斯卡金像奖最佳影片,读博期间，纳什患精神病，认为有想象中的三个人：室友Charles、室友的小侄女、国防部神秘(shnm)人物 1994-诺贝尔奖经济学奖,爱与意志飞向云端(yndun)的翅膀,第二页，共六十五页。,精 神 失 常,1.精神分裂症 抗精神病药物(yow)2.躁狂症 抗躁狂症药物 3.抑郁症 抗抑郁症药物 4.焦虑症 抗焦虑症药物,第三页，共六十五页。,第一节 抗精神病药,第三节 抗抑郁症药,
2、第二节 抗躁狂(zo kun)药,典型(dinxng)试题,进展(jnzhn),学习重点,病例,第四节 抗焦虑症药,1.多巴胺能N通路,2.锥体外系反应,3.DA-R及其亚型,重难点,停用,第四页，共六十五页。,1.the pharmacological action clinical application of wintermine，clozapine，risperidone lithium carbonate，imipramine.2.The adverse reaction of wintermine and lithium carbonate.,考试(kosh)大纲,第五页，共六十五
3、页。,（一）概念(ginin),一、精神分裂症概述(i sh),（二）流行病学(li xn bn xu),（三）临床表现,（四）药物分类,（六）发病机制,（五）病因,第一节 抗精神病药,第六页，共六十五页。,又称精神病是精神活动(hu dng)与现实脱离为主要特征的最常见的一种精神病。,一、概念(ginin),二、流行病学(li xn bn xu),终身患病率约1%，好发年龄：男15-25，女稍晚,根据临床表现分为两型：型 阳性症状为主（幻觉、妄想及思维障碍）型 阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）,三、临床表现,第七页，共六十五页。,（一）吩噻嗪类,（二）硫杂蒽类：氯普噻吨,（四）其它(qt
4、)类：氯氮平/利培酮,（三）丁酰苯类：氟哌啶醇,二甲胺类：氯丙嗪,哌嗪(pai qn)类：奋乃静,哌啶类：硫利达嗪,四、按化学结构(jigu)分类,第八页，共六十五页。,1.生物学因素：遗传/神经免疫2.个性特征/社会/环境(hunjng)/心理,五、病因(bngyn),脑内神经递质的异常：1.中脑-边缘和中脑-皮质通路DA系统功能亢进2.脑内5-HT功能增强。抗精神病药物如何发挥治疗(zhlio)作用？,六、发病机制,第九页，共六十五页。,抗精神病阻断黑质纹状体D2-R锥体外系反应？阻断结节漏斗(ludu)通路D2-R催乳素？,1.阻断中脑边缘(binyun)和中脑皮质通路DA受体,氯氮平选
5、择性阻断(z dun)D4亚型-R利培酮对5HT2-R选择性高于D2亚型-R几无锥体外系反应和催乳素（一线药）,2.阻断5-HT2受体,【药物作用机制】,氯丙嗪选择性低,第十页，共六十五页。,难点1.脑内多巴胺能神经(shnjng)通路,1.黑质(hi zh)-纹状体通路：调节锥体外系运动功能2.中脑-边缘通路：调节情绪反应；3.中脑-皮质通路：参与认知、思维、感觉、理解和推理能力的调节；4.结节-漏斗通路：调节垂体激素的分泌；,第十一页，共六十五页。,脑内多巴胺能神经(shnjng)通路,第十二页，共六十五页。,相互调节，动态平衡，维持机体锥体外系正常运动(yndng)功能,难点(ndin)
6、2：锥体外系反应,黑质(hi zh)-纹状体病变：DA、Ach致肌张力和随意运动 PD震颤麻痹（锥体外系反应）,尾核-壳核病变（锥体外系反应？）,第十三页，共六十五页。,难点(ndin)3：DA-R及其亚型：,黑质纹状体通路存在：D1/D2/D3/D5中脑边缘、中脑皮质通路：D2/D3/D4 结节(ji ji)漏斗通路：D2,DA-R,D1类-R在外周,D1亚型-R,D5亚型-R,D2类-R在脑内,D2亚型-R,D3亚型-R,D4亚型-R,第十四页，共六十五页。,吩噻嗪是由硫、氮联结两个苯环(bn hun)的一种三环结构。据C2、C10位侧链不同，分为二甲胺类/哌嗪类/哌啶类。,一、吩噻嗪类,
7、第十五页，共六十五页。,氯丙嗪（chlorpromazine）即冬眠(dngmin)灵（wintermine）,第一个抗精神病药物，1952年在法国治疗(zhlio)兴奋性躁动者时，偶然发现抗精神病作用。,1952年以前(yqin)临床精神病：电休克或胰岛素低血糖休克等,第十六页，共六十五页。,肾,po慢而不规则，Tmax为3h；im后t1/2约8-35h，,肝,90与血浆蛋白结合，分布于全身，脂溶性高，易积蓄(jx)于脂肪组织，故停药后数w尿中仍可检测到其代谢产物。,1.吸收(xshu),2.分布(fnb),3.代谢,4.排泄,【体内过程】,第十七页，共六十五页。,抗精神病作用（神经安定作用
8、）（1）正常人：活动/情感淡漠 安静入睡(rshu)与安定比较？（2）精神病者：迅速控制兴奋躁动状态，继续用药6w6m能消除幻觉、妄想症状，使患者理智恢复，生活自理。,【药理作用】,一、对中枢神经系统(xtng)的作用,第十八页，共六十五页。,1.治疗(zhlio)精神病,【临床(ln chun)应用】,I型阳性(yngxng)症状(急性精神分裂症)：效果好。II型阴性(慢性)：无效，甚至加重。,临床急性期治疗：25-50mg氯丙嗪肌肉注射，待病人合作后改为口服,第十九页，共六十五页。,2.镇吐作用(zuyng)：强大,此外，其抑制延脑和CTZ旁呃逆(n)的中枢调节部位，对顽固性呃逆(n)有效
9、。,【作用机制】1）小剂量：抑制(yzh)CTZ的D2-R 2)大剂量：直接抑制呕吐中枢。,【药理作用】,第二十页，共六十五页。,2.呕吐(u t)和顽固性呃逆,多种药物（强心苷、吗啡(ma fi)、四环素等）及各种疾病（尿毒症、恶性肿瘤）引起的呕吐。,问：为何(wih)对晕动症所致的呕吐无效?答：因前庭刺激晕动病，应用H1-R阻断药。,【临床应用】,第二十一页，共六十五页。,3.对体温调节的影响:特点:（与解热镇痛抗炎药区别）1）抑下丘脑体调中调节能力，体温调节失灵2）使体温随环境温度变化而升降(shngjing)3）既可降低发热体温，也略降正常体温,【药理作用】,第二十二页，共六十五页。,
10、3.低温麻醉(mzu)与人工冬眠,使用目的：使患者深睡，体温/基础代谢/组织氧耗量均，致“人工冬眠”状态(zhungti)，提高患者对缺氧的耐受力，并机体对伤害刺激的反应，使患者顺利度过危险期。,冬眠合剂=氯丙嗪+哌替啶+异丙嗪 多用于严重创伤/感染性休克/高热(gor)惊厥/甲状腺危象等危重病人的抢救。,【临床应用】,其配合冰浴等物理降温，可使体温降至30，故用于低温麻醉。,第二十三页，共六十五页。,1.阻断-R：使血管扩张(kuzhng)/鼻塞或BP/体位性低BP,2.阻断M-R：口干/便秘/排尿困难/视力(shl)模糊等,二、对植物(zhw)神经系统的作用,【药理作用】,第二十四页，共六
11、十五页。,1.抑制催乳素释放(shfng)抑制因子：催乳素乳房肿大；,2.抑制(yzh)促性腺激素：?3.抑制垂体生长激素：?可治疗？4.抑制ACTH：,三、对内分泌系统(xtng)的影响,激动结节-漏斗系统D2-R促进下丘脑分泌激素，氯丙嗪阻断D2-R可致一高三低。,【药理作用】,第二十五页，共六十五页。,1.常见不良反应1）中枢抑制症状注：“疯子”变“呆子(di zi)”2）M-R阻断症状 3）-R阻断症状4）刺激性强：深部im，iv血栓性静脉炎（稀释后缓慢注射）,【不良反应】,第二十六页，共六十五页。,2.锥体外系症状(zhngzhung),1）急性肌张力障碍：用药后第1-5d,青少年累
12、及舌/面/颈部等肌肉痉挛(jn lun)张口/伸舌/斜颈2）静坐不能：1-2w坐立不安，反复徘徊。3）帕金森综合征：1-2月，老年人。症状：静震/肌僵/运迟/共失,原因：阻断黑质-纹状体通路D2受体DA，Ach治疗(zhlio)：停药或安坦,第二十七页，共六十五页。,4）迟发性运动障碍：2年者，老年人 口-舌不自主刻板运动(yndng)（咂嘴弄舌），四肢舞蹈样动作，停药后难以消失。,原因：DA-R长期被阻断，受体敏感性增加或反馈性促进突触前膜DA释放增多(zn du)Ach，DA处理：抗多巴胺药（氯氮平）,2.锥体外系症状(zhngzhung),第二十八页，共六十五页。,3.内分泌系统(xtn
13、g)（长期用药）,乳房增大/泌乳/闭经(b jn)ED抑制儿童生长,4.心血管系统(xtng),体位性低BP/心电图异常/心律失常,第二十九页，共六十五页。,5.急性(jxng)中毒：,一次吞服(tn f)超大剂量（12g）神经安定剂恶性综合征，表现高热/昏睡/休克/心动过速/心电图异常等 禁用Adr，可用NA和阿拉明。,第三十页，共六十五页。,6.其他(qt)不良反应,癫痫与惊厥：过敏反应：皮疹、接触性皮炎。血液系统过敏反应：急性粒细胞缺乏(quf)、plt减少、再障肝损害：谷丙转氨酶，黄疸，停药后可恢复,第三十一页，共六十五页。,禁忌症,1.癫痫者2.青光眼者3.昏迷者4.严重(ynzhn
14、g)肝损害者5.伴有冠心病者慎用6.乳腺增生及乳腺癌者,第三十二页，共六十五页。,阻断(z dun)D2-R,氯丙嗪,阻-R,阻H1-R,阻M-R,精神神经/心血管/血液(xuy)/过敏/肝,内分泌：一高三低,抗精神病,中脑-边缘(binyun)中脑-皮质,结节-漏斗,延髓CTZ,镇吐/呃逆,锥体外系反应,黑-纹状体,抑制下丘脑体温调节中枢,低温麻醉/人工冬眠,第三十三页，共六十五页。,经典抗精神病药作用(zuyng)比较,第三十四页，共六十五页。,氯氮平老药新用雄风可期-2006 诺华公司于1961年研制成功，链体外系反应极少，治疗急慢性精神分裂症。71年在欧洲当年(dngnin)销量即超过
15、2亿美元。但在随后发现使用者每1000人有10人患粒细胞减少症。故76年该药撤出市场。在此后的几年里发现：其对顽固性精神分裂症有效。故80s初，美国FDA对其“开禁”，但必须对服药者每周一次白细胞计数检查。因其疗效显著和价格便宜，直至今日，氯氮平仍为世界各地一线药物之一。,四、其他(qt)抗精神病药,第三十五页，共六十五页。,氯氮平（Clozapine）,广谱(un p)，属苯二氮卓类抗精神病药；,疗效与氯丙嗪相似，作用(zuyng)迅速，多在一周内见效；,对其他药无效的有效(yuxio)急慢性（阳性阴性）均有效长期应用氯丙嗪引起的迟发性运动障碍；,特点,1.对黑-纹系统的D2-R几无亲和力，
16、故?2.也抗M/H1-R3.价廉(100片12元),缺点,粒细胞减少症，故非首选药,机制,1.5-HT2A-DA受体阻断药2.特异阻断中边、中皮通路D4亚型R,临床应用,药理作用,第三十六页，共六十五页。,氯氮平之后获得FDA批准(p zhn)的5-HT2-DA受体阻断药。94年在美国上市，97年进口我国，2001年利培酮使用率上升为第1位。,利培酮（risperidone）,原因：（1）po起效快Tmax1h，用药剂量(jling)小，Qd或Bid（2）低剂量阻断5HT2-R，高剂量阻断D2-R；对阳性、阴性症状均有效；且改善认知功能及抑郁；（3）锥体外系反应/抗胆碱/镇静作用均小。,第三十七页，共六十五页。,齐拉西酮(ziprasidone)(卓乐定),2007年在中国上市。机制：与利培酮一样适应证：阴性和阳性(yngxng)症状、燥狂抑郁症。不良反应：1）锥体外系反应和催乳素水平升高少见；2）体重影响极小，降低糖尿病风险。,第三十八页，共六十五页。,抗精神病药作用(zuyng)比较,第三十九页，共六十五页。,第四十页，共六十五页。,第二节 抗躁狂(zo kun)药（antiman