1、第十九章 镇 痛 药,第一页,共五十七页。,疼痛(tngtng)与止痛,疼痛:是许多疾病的症状,是机体受到伤害性刺激时的一种保护性反应。与潜在的组织损伤(snshng)相关的一种不愉快的感觉和情感经历。,第二页,共五十七页。,疼痛(tngtng)与痛觉传导通路,疼痛:快痛(剧痛)慢痛(钝痛)K+、H+伤害性刺激 痛觉感受器 脊髓(j su)BK、PG 边缘系统 大脑皮质 情绪反应 疼痛,疼痛(tngtng),第三页,共五十七页。,止痛方法:心理、物理、药物(yow)以及各种辅助 疗法。,第四页,共五十七页。,分类(fn li):1.阿片生物碱类阿片肽 吗啡、可待因2.人工合成镇痛药 哌替啶、曲
2、马朵、芬太尼3.其他 罗通定、奈福泮,镇痛药(analgesics)是一类作用于中枢神经(zhngshshnjng)系统特定部位、能消除或减轻疼痛的药物。可用于各种原因引起的急、慢性疼痛。,第五页,共五十七页。,本章(bn zhn)介绍的镇痛药多属于麻醉性镇痛药,特点:情绪反应(焦虑、烦躁(fnzo)、恐惧)意识、视、听、触等感觉存在 多数有依赖性。麻醉药品:(Habitforming Drug)指连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品,使用和贮存应严格管理。如:阿片类、可卡因、大麻类等。麻醉药:全麻药、局麻药,第六页,共五十七页。,镇痛药的研究(ynji)和发展 公元前4000年:古巴比
3、伦人使用阿片治疗腹泻1806年:德国的药师从阿片中提取出吗啡1817年:从阿片中纯化出那可丁1832年:从阿片中纯化出可待因1848年:从阿片中纯化出罂粟碱1940年:发现烯丙吗啡有拮抗吗啡的作用1951年:报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解毒药1953年:证实烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的戒断症状1962年:证明脑内有吗啡的特异性作用位点1973年:四位科学家同时证明有吗啡的受体1975年:发现甲硫氨酸脑啡肽,L-脑啡肽内啡肽,第七页,共五十七页。,第一节 阿片类生物碱,最早使用的镇痛药是来自于罂粟蒴果(shugu)浆汁的干燥物阿片(opium)。1806年德国药师Serturnes从阿片中提取纯化
4、得到吗啡(morphine)。这类镇痛药又被称为麻醉性镇痛药,因主要涉及阿片类镇痛系统,故也称为阿片类镇痛药。,第八页,共五十七页。,阿片(pin)受体及阿片(pin)肽,(一)阿片受体阿片受体可分为(fn wi)几种亚型,如:、等受体,其中中枢神经系统内有:(1和2)(1和2)(1、2和3),第九页,共五十七页。,阿片(pin)受体及阿片(pin)肽,、和受体分别由372、380和400个氨基酸残基组成(z chn)。阿片受体均有7个跨膜区,属G蛋白偶联受体家族。,第十页,共五十七页。,第十一页,共五十七页。,1962年我国学者邹冈和张昌绍首次证明吗啡的镇痛作用部位在中枢第三脑室周围灰质。现
5、已证明吗啡的镇痛作用是通过激动脊髓胶质区、丘脑(qino)内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体,主要是受体,模拟内源性阿片类对痛觉的调制功能而产生镇痛作用。,第十二页,共五十七页。,现已发现与阿片生物碱作用相似的肽类有20多种,统称为内源性阿片样肽或内阿片肽其分布除中枢神经系统(xtng)外,外周如胃、小肠、外分泌腺、肾上腺髓质及神经丛等也有分布。当机体有伤痛刺激时,内源性阿片肽被释放出来以对抗疼痛。,(二)阿片肽,第十三页,共五十七页。,分布:脑啡肽:包括(boku)甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽。内啡肽、强啡肽:主要存在于垂体。,第十四页,共五十七页。,阿片受体主要密集于下丘脑、中脑导
6、水管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角区,共同参与对痛觉感受的调节(tioji)。现在认为,阿片受体和阿片肽(opioid peptides)共同组成了机体的抗痛系统。,(三)脑内抗痛系统(xtng)与阿片受体,第十五页,共五十七页。,痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸(glutamic)、P物质、生长抑素、血管(xugun)活性肠肽等神经肽(neuropeptide)类递质而将痛觉冲动传向中枢。,第十六页,共五十七页。,内源性阿片肽由特定的神经元释放后可激动感觉神经突触前、后膜上的阿片受体通过G-蛋白耦联机制,抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流使突触前膜递质释放减少、突触后膜超级化最终减弱
7、或阻滞痛觉信号的传递,产生镇痛(zhn tn)作用。,第十七页,共五十七页。,机制:现已证明吗啡对疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪的缓解作用和致欣快(xn kui)的药理作用,与其通过激活中脑边缘系统和蓝斑的阿片受体进而影响多巴胺能神经功能有关。,第十八页,共五十七页。,脑内阿片受体的分布(fnb)及其作用,第十九页,共五十七页。,脑内阿片(pin)受体的分布及其作用,第二十页,共五十七页。,一 阿片(pin)受体激动剂,阿片生物碱按化学结构分类:(1)菲类:吗啡、可待因等镇痛(zhn tn)作用。(2)异喹啉类:罂粟碱等平滑肌松驰作用。,1803年德国药师从阿片中提取纯化得到(d do)一种具
8、有阿片样高度活性的菲类生物碱,并以希腊梦幻之神孟菲斯(morphus)的名字命名为吗啡(morphine)。,第二十一页,共五十七页。,构效关系(gun x),母核:氢化吡啶(bdng)菲,第二十二页,共五十七页。,口服后易自胃肠道吸收,但首关效应显著,生物利用度低,故常皮下注射给药。主要代谢产物吗啡-6-葡萄糖苷酸的镇痛活性明显强于吗啡。新生儿血脑屏障发育不完全(wnqun),吗啡易透入中枢,抑制呼吸,此外,也可通过胎盘进入胎儿体内,故临产前及哺乳期妇女禁用吗啡。,药动学,第二十三页,共五十七页。,1.中枢神经系统药理作用(1)镇痛:吗啡对各种(zhn)疼痛均有良效 其中对慢性疼痛优于急性锐
9、痛。510mg吗啡皮下注射后,在不影响其它感觉及意识时,即可明显减轻或消除各种疼痛,作用持续45小时。镇痛作用部位:脊髓胶质区、丘脑、中脑导水管。,药理作用,第二十四页,共五十七页。,(2)镇静:镇静作用部位在边缘系统、蓝斑核。可消除疼痛引起的焦虑、紧张等情绪反应。有欣快舒适感。对有毒瘾者则产生一种强烈愉悦(yyu)的飘浮感,并能消除焦虑和烦恼,称作欣快感。对动物则相反,引起兴奋,如猫、猪和牛。在外界环境安静时较易入睡,睡眠较浅,第二十五页,共五十七页。,(3)抑制(yzh)呼吸:治疗量的吗啡即可抑制呼吸,降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性,并抑制呼吸调节中枢。使呼吸频率变慢、潮气量降低,剂量增大
10、则作用增强。至中毒剂量时,呼吸频率可减至34次/分钟。吗啡急性中毒时,呼吸抑制是死亡的主要原因。(4)镇咳:抑制延髓咳嗽中枢,使咳嗽反射消失。镇咳作用较其他镇痛药强。作用机制可能与吗啡激动延髓孤束核阿片受体有关。,第二十六页,共五十七页。,(5)催吐:兴奋延脑催吐化学感受区(CTZ)引起恶心和呕吐。连续(linx)用药可消失。(6)缩瞳:作用于中脑盖前核阿片受体。吗啡中毒特征针尖样瞳孔(7)其他:促进抗利尿激素、催乳素和促生长激素释放;抑制黄体生成素的释放。,第二十七页,共五十七页。,2.兴奋(xngfn)平滑肌,胃肠道:兴奋胃肠道平滑肌和括约肌,引起痉挛,使胃排空和推进性肠蠕动减弱;抑制消化
11、液分泌;抑制中枢,使患者便意迟钝。引起便秘。胆道:治疗量可引起胆道平滑肌和括约肌收缩,胆道和胆囊内压升高,引起上腹不适甚至胆绞痛。其他平滑肌:治疗量增强子宫平滑肌张力,延长产程,影响(yngxing)分娩;增强膀胱括约肌张力,导致尿潴留;治疗量可诱发哮喘,大剂量时可收缩支气管平滑肌,加重呼吸困难。,第二十八页,共五十七页。,3.心血管系统(xtng),扩血管,引起体位性低血压,其降压作用与吗啡的促组胺释放,扩张血管有关;也与吗啡作用于孤束核阿片受体,使中枢交感神经(jiogn-shnjng)张力下降有关。抑制呼吸,使体内CO2升高,使脑血管扩张,颅内压升高。,第二十九页,共五十七页。,3.心血
12、管系统(xtng),体位性低血压是由于体位的改变,如从平卧位突然转为直立,或长时间站立发生的低血压。通常认为,站立后收缩压较平卧位时下降20毫米汞柱或舒张压下降10毫米汞柱,即为体位性低血压。(1)告诉病人应用此类药物后不要突然站起,最好静卧12小时,站立后如有头晕感觉,应继续卧床休息。(2)用药后,夜间(y jin)起床大小便最容易引起体位性低血压,故夜间(y jin)最好不入厕大小便。(3)大量出汗、热水浴、腹泻、感冒、饮酒等都是发生体位性低血压的诱因,应该注意避免。清晨起床时须加小心。,第三十页,共五十七页。,4.免疫系统,阿片类药对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。作用于m受体,抑制巨噬
13、细胞的吞噬(tnsh)功能和释放NO,抑制T细胞增殖。有证据表明长期药物滥用者机体免疫功能低下,易患感染性疾病。,第三十一页,共五十七页。,【临床(ln chun)应用】,镇痛:可用于各种疼痛,特别是其他镇痛药无效的疼痛,如骨折、晚期癌症及心肌梗死(止痛、减轻患者(hunzh)焦虑的情绪、减轻心脏负担)引起的剧痛等,对内脏绞痛与解痉药阿托品合用。,第三十二页,共五十七页。,心源性哮喘:降低呼吸中枢对CO2敏感性而缓解呼吸困难;扩张外周血管,降低外周阻力;消除焦虑(jiol)情绪(镇静),减轻心负荷。(禁用于支气管哮喘患者)止泻:用阿片酊/复方樟脑酊,用于急、慢性消耗性腹泻,若为细菌感染应同时服
14、用抗菌药。,第三十三页,共五十七页。,治疗量 可引起恶心、呕吐、便秘、排尿困难、体位性低血压、鼻周围搔痒、荨麻疹、呼吸(hx)抑制等。耐受性和依赖性(连续多次用药)一般连续用药不得超过1周。连续反复用药,形成耐受性。表现为对吗啡的需求量加大,用药间隔时间缩短。患者会发生精神依赖性和躯体依赖性。一旦停药出现戒断症状。,【不良反应】,第三十四页,共五十七页。,停用后610小时开始出现戒断症状,停药后3648小时症状最严重,到第5天大部分症状消失,但某些症状可持续数日。表现为:烦躁不安、哈欠、流涕、流泪、出汗、失眠。打喷嚏、鸡皮疙瘩、瞳孔放大,肌肉关节疼痛;寒战,高热,焦虑,恐慌自杀等;震颤、呕吐、
15、腹泻、虚脱甚至可危及生命。成瘾性与停用吗啡后脑内蓝斑核放电(fng din)增加有关。a2受体激动剂可乐定,可抑制蓝斑核放电,使戒断症状缓解或消失。,第三十五页,共五十七页。,中毒量吗啡 出现昏迷、呼吸抑制、针尖样瞳孔、血压(xuy)下降甚至休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。抢救措施主要为人工呼吸、吸氧、补液等,并可使用纳洛酮(0.40.8mg 注射)拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用,亦可用烯丙吗啡、尼可刹米等。,第三十六页,共五十七页。,【禁忌症】,吗啡可通过胎盘或乳汁抑制新生儿和婴儿的呼吸,同时还能对抗催产素对子宫的兴奋作用,延长产程,故禁用分娩止痛和哺乳期妇女止痛。此外,儿童呼吸中枢对吗啡较敏感
16、,一般也禁用。对支气管哮喘、肺源性心脏病、颅脑(l no)外伤及肝功严重减退者也禁用。,第三十七页,共五十七页。,【禁忌症】,慢性肺源性心脏病(chronic cor pulmonale)简称肺心病,是由慢性肺疾病、肺血管疾病及胸廓运动障碍性疾病引起肺循环阻力增加、肺动脉压力增高、右心室肥厚、扩张为特征的心脏病。病因及发病机制 1支气管、肺疾病 以慢性支气管炎并发阻塞性肺气肿最常见,约占8090,其次为支气管哮喘、支气管扩张、尘肺、弥漫性肺间质纤维化、慢性纤维空洞型肺结核、结节病 等。这些疾病引起的阻塞性通气功能障碍,破坏肺气血屏障,减少气体交换面积,导致氧气的弥散障碍而发生低氧血症。2胸廓运动障碍性疾病 较少见。严重的脊柱后侧突、脊柱结核、类风湿性关节炎、胸廓广泛粘连、胸廓成形术后造成的严重胸廓或脊椎畸形(jxng),均可引起胸廓运动受限、肺组织受压,不仅引 起限制性通气功能障碍,还可导致较大的肺血管受压、扭曲,使肺循环阻力加大,肺动脉高压从而引起肺心病。3肺血管疾病 甚少见。如反复发生的肺小动脉栓塞、原发性肺动脉高压症等均可造成肺动脉高压而发生肺心病。,第三十八页,共五十七页。,可