1、第22章 抗心律失常(xn l sh chn)药,浙江大学(zh jin d xu)医学院药理教研室汤慧芳,第一页，共八十七页。,一般概念心律失常(xn l sh chn)的电生理基础心律失常发生机制抗心律失常药的基本作用机制和分类常用抗心律失常药,第二页，共八十七页。,心律失常：心脏冲动频率、节律、起源部位、传导速度、兴奋次序的异常。抗心律失常药（antiarrhythmic drugs)：能恢复(huf)异常的心率和节律，协调房室活动，完成心脏正常的泵血功能的药物。,一般(ybn)概念,第三页，共八十七页。,心律失常(xn l sh chn)的原因,冲动形成异常(ychng)：室性心动过速
2、、心房扑动、心室颤动冲动传导异常：房室传导阻滞,第四页，共八十七页。,心律失常类型：按心率快慢：缓慢型：异丙肾上腺素；阿托品 快速(kui s)型：治疗比较复杂，本章讨论,第五页，共八十七页。,心律失常(xn l sh chn)类型：按病变部位分：(心脏的传导系统）室上性心律失常：窦速、室上性心动过速、房颤房扑、房性早搏。室性心律失常：室速、室颤、室扑、室性早搏。,第六页，共八十七页。,一、正常(zhngchng)心脏电生理,心肌细胞分类：根据0相除极化(j hu)速度和幅度慢反应细胞：窦房结,房室结快反应细胞：心房、心室细胞和希-普细胞,Fast response cell Slow res
3、ponse cell4相电位(din wi)90 mV 70 mV除极化 Na+,120 mV,1-2 ms Ca2+,70 mV,7 ms自律性 低 高传导 快 慢 作用 传导和收缩 起博点,第七页，共八十七页。,Schematic representation of the heart and normal cardiac electrical activity(intracellular recordings from areas indicated and ECG).,Slow response,Fast response,ECG,第八页，共八十七页。,-90,+30,4,0,1,2,
4、3,4,0,-80,0,-40,0,1,2,3,4,窦房结,心肌(xnj),1.Cl-内流、K+短暂(dunzn)外流,0。Na+内流INa,3.K+外流(wili),2.Ca2+及少量Na+内流；K+外流,4.Ca2+内流ICa(T)K+外流IK,0.Ca2+内流ICa(L),第九页，共八十七页。,正常心肌细胞动作电位0相除极：Na+内流1相快速复极初期：Cl-内流、K+短暂外流(wili)2相缓慢复极：Ca2+及少量Na+内流；K+外流3相快速复极末期：K+外流4相静息相：Na+-K+-ATP泵，静息膜电位为-90mV,第十页，共八十七页。,4相静息相 非自律细胞的膜电位维持在静息水平。自
5、律性细胞自发性舒张期除极:K+外流减弱，持续稳定(wndng)的Na+（快反应）或Ca2+（慢反应）内流，除极至-50mV，激发APD。,第十一页，共八十七页。,自律性,窦房结、房室(fn sh)结、心房和心室的传导纤维细胞，在复极完毕达到最大舒张电位后，能够自动缓慢除极化，一旦达到阈电位即可引起动作电位。快反应自律细胞4相缓慢除极是一种特殊的离子流，主要是Na+内流，由If决定。在窦房结主导起搏细胞4相自动除极的重要离子基础是K+外流（IK）进行性衰减，而If、ICa(T)、ICa(L)逐渐增强所致。影响自律性的主要因素：动作电位4相去极斜率、动作电位的发生阈值、静息膜电位绝对值和动作电位时
6、程,第十二页，共八十七页。,传导性,心肌细胞膜的任何部位产生的兴奋不但可以沿整个细胞膜扩布，而且可通过细胞间通道传导到另一个心肌细胞。0相去极化的速率决定传导性。抑制(yzh)INa可抑制快反应细胞的传导性 抑制ICa(L)可抑制慢反应细胞的传导性；,第十三页，共八十七页。,有效不应期：复极过程中膜电位恢复到-60-50mv时，细胞才对刺激产生可扩布的动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期（effective refractory period,ERP)。它反映钠通道(tngdo)（或L-型钙通道）恢复有效开放所需的最短时间，其时间长短一般与APD的长度变化相应，但程度有所不同。
7、,第十四页，共八十七页。,二、心律失常(xn l sh chn)发生机制,折返自律性升高(shn o)后除极基因缺陷心律失常发生的离子靶点假说,第十五页，共八十七页。,1、折返(sh fn),定义：一次冲动下传后，又顺着另一环行通路(tngl)折回再次兴奋原已兴奋过的心肌。分类：解剖学折返和功能性折返 预激综合征(Wolff-Parkinson-White syndrome)：就是在心房、房室结、心室之间形成折返所致。,第十六页，共八十七页。,1、折返(sh fn),解剖学形成条件存在解剖学上的环路(hun l)环路上的ERP不一致环路上有传导性下降的部位,第十七页，共八十七页。,第十八页，共
8、八十七页。,第十九页，共八十七页。,第二十页，共八十七页。,Abnormal conduction pathway of Wolff-Parkinson-White syndrome,第二十一页，共八十七页。,正常自律性：窦房结房室结希氏束心肌细胞。自律细胞4相自发(zf)除极速度加快 冲动形成 快速型心律失常。,2、自律性升高(shn o),第二十二页，共八十七页。,交感神经兴奋(xngfn)、低血钾、受到机械牵张时，4相斜率增加，导致自律性升高。非自律细胞在缺血缺氧的情况下，也可出现异常自律性，如向周围组织扩布也会发生心律失常。,2、自律性升高(shn o),第二十三页，共八十七页。,概念
9、：心肌细胞在一个(y)ADP后产生的一个提前的除极化。后除极的扩布可以触发异常节律，发生心律失常。分类：早后除极（EAD）和迟后除极(DAD）,3、后除极,第二十四页，共八十七页。,A.DADB.EAD,Triggered beat,Triggered beat,第二十五页，共八十七页。,早后除极（EAD）：发生在2、3相Ca2+内流增加(zngji)所致药物、细胞外低 K+可诱导EAD如尖端扭转型心动过速 常见,第二十六页，共八十七页。,迟后除极（DAD）：发生在4相Ca2+超载引起短暂的 Na+内流所致(su zh)地高辛中毒、心肌缺血、细胞外高钙均可诱发DAD,第二十七页，共八十七页。,
10、4、基因缺陷-长Q-T间期综合征（LQTS）是第一个被发现的离子通道病，指具有心电图上QT间期延长，T波异常，易产生室性心律失常，尤其是尖端扭转性室速（TdP），晕厥(ynju)和猝死的一组综合征。,第二十八页，共八十七页。,按病因可分为获得性和遗传性两种类型。获得性LQTS通常与心肌局部缺血，心动过缓，电解质异常和应用某些药物有关。遗传性LQTS又有两种形式：Romano-Ward（RWS）综合征：患者只有ECG上QT间期延长。临床表现可能还包括晕厥、猝死、癫痫等表现。偶尔还发生非心脏性异常。RWS综合征最常见，多数RWS呈常染色体显性遗传，后代患病的几率(j l)为50。Jervell a
11、nd Lange-Nielsen（JLN）综合征：相对少见，为常染色体隐性遗传。其临床表现除与RWS综合征患者一样的症状外，还有神经性耳聋。JLN综合征患者QT间期比RWS综合征患者要长，发生晕厥和猝死等恶性事件的概率也高。,第二十九页，共八十七页。,第三十页，共八十七页。,5、离子(lz)靶点假说,心肌细胞上多种离子通道如：INa、ICa、IKr、IKs、IKur、IK1、Ito、IKATP、IKM3的功能(gngnng)和表达异常将会出现心律失常。INa抑制过强，易出现传导阻滞IKur的增强与房性心律失常发生密切,第三十一页，共八十七页。,三.抗心律失常药的基本作用机制(jzh)及分类,第
12、三十二页，共八十七页。,抗心律失常药物(yow)的基本作用机制,降低自律性 减少(jinsho)后除极 消除折返,第三十三页，共八十七页。,抗心律失常(xn l sh chn)药物的基本作用机制,降低自律性降低APD 4相斜率：普萘洛尔提高APD发生的阈值：钠和钙通道阻断剂增加静息(jn x)膜电位绝对值：乙酰胆碱延长APD：钾通道阻断剂,第三十四页，共八十七页。,抗心律失常药物(yow)的基本作用机制,减少后除极钙及钠通道(tngdo)阻滞剂（奎尼丁和维拉帕米）可减少迟后除极发生。缩短APD的药物也可减少早后除极发生,第三十五页，共八十七页。,抗心律失常(xn l sh chn)药物的基本作
13、用机制,消除(xioch)折返改变传导性：钙通道阻滞药和普萘洛尔等可减慢房室结传导性。使单向阻滞转为双向阻滞,第三十六页，共八十七页。,第三十七页，共八十七页。,抗心律失常药物的基本作用(zuyng)机制,消除折返延长ERP：钠通道阻滞(z zh)药和钾通道阻滞(z zh)药可延长快反应细胞ERP。钙通道阻滞药（维拉帕米）和钾通道阻滞药可延长慢反应细胞ERP。,第三十八页，共八十七页。,根据(gnj)电生理机制分四类：类 钠通道阻滞药 A:适度阻钠（奎尼丁等）B:轻度阻钠（利多卡因等）C:明显阻钠（氟卡尼等）,抗心律失常(xn l sh chn)药物分类,第三十九页，共八十七页。,类 钠通道(
14、tngdo)阻滞药类-肾上腺素受体阻断药（普萘洛尔等）类 延长动作电位时程药（胺碘酮等）类 钙拮抗药（维拉帕米等）,抗心律失常药物(yow)分类,第四十页，共八十七页。,类：钠通道(tngdo)阻滞药 从药物对通道产生阻滞作用到阻滞作用解除的时间用复活时间常数表示。根据复活时间常数的长短，将本类药物分：A：复活时间常数为1-10s，适度阻滞钠通道。B：复活时间常数10s，明显阻滞钠通道。,抗心律失常(xn l sh chn)药物分类,第四十一页，共八十七页。,抗心律失常(xn l sh chn)药物分类,类:-肾上腺素受体阻断(z dun)药对交感兴奋所致心律失常效果好。类:延长动作电位时程药
15、延长ERP和ADP。类:钙拮抗药 降低自律性，减慢房室传导。,第四十二页，共八十七页。,四.常用(chn yn)的抗心律失常药,第四十三页，共八十七页。,Ia 钠通道(tngdo)适度阻滞药,奎尼丁（quinidine）普鲁卡因(p l k yn)胺（procainamide）,第四十四页，共八十七页。,奎尼丁,1.药理作用降低自律性：对蒲氏纤维和病态窦房结减慢传导速度：变单相阻滞为双相阻滞延长不应期：绝对延长ERP对植物神经的影响：抗胆碱作用(zuyng)和阻断受体作用 血管舒张、血压下降，反射性兴奋交感神经窦性频率增加、房室结ERP缩短、传导加快。,第四十五页，共八十七页。,奎尼丁,2.临
16、床作用广普抗心律失常药房颤、房扑、室性和室上性心动过速的转复和预防。房颤、房扑电复律后减少室律或维持(wich)窦律的重要药物之一。,第四十六页，共八十七页。,3.不良反应 心脏毒性较为严重：心律失常(xn l sh chn)心室传导减慢，甚至QT间期延长，尖端扭转性心动过速。低血压 其它：金鸡纳反应（胃肠道反应和中枢神经系统反应）。,奎尼丁,第四十七页，共八十七页。,4.药物相互作用苯巴比妥（药物代谢酶诱导剂）能减弱奎尼丁的作用。合用硝酸甘油可能诱发(yuf)体位性低血压奎尼丁可以竞争结合血浆蛋白，使双香豆素、华法林抗凝作用增强。,奎尼丁,第四十八页，共八十七页。,药理作用：对心肌作用与奎尼丁相似(xin s)；无明显抗胆碱作用和阻断肾上腺素受体。降低自律性、减慢传导、延长绝对ERP。,普鲁卡因(p l k yn)胺,第四十九页，共八十七页。,2.临床应用(yngyng)：同奎尼丁。主要用于室性心律失常，但一般首选利多卡因。3.不良反应：心血管方面类似于奎尼丁，但轻而少；用量过大时可致白细胞减少、狼疮综合症。,普鲁卡因(p l k yn)胺,第五十页，共八十七页。,Ib 钠通道(tn