1、1,第二节止吐药,Antiemtic,第一页，共三十三页。,2,呕吐(u t),人体的本能 将食入胃内的有害物质排除，保护人体 频繁、剧烈的呕吐妨碍(fng i)饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍 发生食管贲门粘膜裂伤等并发症,第二页，共三十三页。,3,呕吐(u t)的对症治疗,某些(mu xi)疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗妊娠癌症病人的放射治疗癌症病人的药物治疗,第三页，共三十三页。,4,呕吐(u t)反射环,多种神经递质影响(yngxing),第四页，共三十三页。,根据(gnj)受体选择性的分类：1.多巴胺受体拮抗剂2.乙酰胆碱受体拮抗剂3.组胺H1受体拮抗剂4.5-
2、HT3受体拮抗剂5.神经激肽（neurokinin1，NK1）受体拮抗剂。,第五页，共三十三页。,6,5-HT3受体拮抗剂,影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道 特别适用(shyng)于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射,第六页，共三十三页。,7,其它(qt)止吐药,组胺受体，乙酰胆碱受体，多巴胺受体在体内的分布广泛生理作用较复杂许多这些受体的药物兼有其它用途氢溴东莨菪碱、氯丙嗪 已学习甲氧普胺、多潘立酮 在促动力(dngl)药中介绍,第七页，共三十三页。,具有抗精神病作用(zuyng)的曼尼希碱 咔唑酮曼尼希碱,昂丹司琼 格拉(l)司琼 帕洛司琼ondansetro gra
3、nisetron palonosetron,第八页，共三十三页。,托烷司琼 阿洛司琼 阿扎司琼 tropisetron alosetron azasetron,昂丹司琼 ondansetron,化学名：2，3-二氢-9-甲基-3-（2-甲基咪唑(m zu)-1-基）甲基-4（1H）-咔唑酮9-methyl-3-（2-methylimidazol-1-yl）methyl-2，3-dihydro-1H-carbazol-4-one）,第九页，共三十三页。,昂丹司琼的咔唑环上3位碳具有手性，其R 构型的活性较大(jio d)，临床上使用外消旋体。,昂丹司琼的代谢：口服(kuf)后吸收迅速，分布广泛，
4、生物利用度为60%，半衰期约为3h。主要自肝脏代谢，50%以上以原形自尿排出。尿中代谢产物主要为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物，也有少量苯环羟基化和氮去甲基代谢物。,昂丹司琼的合成(hchng),第十页，共三十三页。,11,应用(yngyng),对抗(dukng)呕吐癌症化学治疗和放射治疗引起的手术后的 现已在世界各国得到广泛应用,第十一页，共三十三页。,12,发现(fxin),在近代生理生化(shn hu)研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表九十年代初上市具有高强度，高选择性的5-HT3受体拮抗剂,第十二页，共三十三页。,13,5-HT3受体,5-羟基色胺（5-HT）具有多种生理功能 神经递质
5、自身活性物质 3个亚型 选择性激动剂和拮抗剂的不同受体-配基亲和力受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列(xli)）细胞内转导机制,第十三页，共三十三页。,14,早年(zonin)的研究,七十年代初，无意发现高剂量的Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐 Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关(wgun)揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制,第十四页，共三十三页。,15,开发(kif)拮抗5-HT3受体的止吐药,各制药公司竟相研究开发(kif)以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场,
6、第十五页，共三十三页。,16,先导(xindo)化合物,以5-HT，和Metoclopramine为先导(xindo)吲哚环结构苯甲酰胺类,第十六页，共三十三页。,17,苯甲酰胺类化合物,改变氨基侧链，或同时改变苯环(bn hun)上的取代基,在控制化疗引起的呕吐(u t)的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine,第十七页，共三十三页。,18,咔唑(k zu)酮的母核,吲哚并环己酮 选择咔唑酮曼尼希碱为先导(xindo)六十年代末发表 抗精神病作用的研究的初步工作 成熟的合成方法,第十八页，共三十三页。,19,TIMELINE,在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂
7、的对抗(dukng)药物导致的呕吐的作用咔唑酮曼尼希碱的新化合物Ondansetron，被致力于作为止吐药的开发研究研究有较好的拮抗5-HT3受体作用1987年 发表药理研究1988年 即进入临床 1990年 率先在法国、英国上市,第十九页，共三十三页。,20,合成(hchng),第二十页，共三十三页。,21,吸收(xshu)与代谢,静注或口服口服的生物利用(lyng)度为60%。吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。90%以上在肝内代谢代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物少量羟基化和去甲基代谢物,第二十一页，共三十三页。,22,作用(zuyng)特点,强效 5-HT3受体拮抗剂 止吐剂量(j
8、ling)为Metoclopramine有效剂量的1%高选择性对5-HT1、5-HT2、肾上腺素1,2、1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用无锥体外系的副作用，毒副作用极小,第二十二页，共三十三页。,23,作用(zuyng)特点,癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射 Ondansetron可有效(yuxio)地对抗该过程 治疗癌症病人的恶心呕吐症状辅助癌症病人的药物治疗预防和治疗手术后的恶心和呕吐,第二十三页，共三十三页。,24,类似(li s)药物,估计(gj)是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可
9、卡因的结构有关可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。,第二十四页，共三十三页。,25,基本药效(yo xio)结构（Pharmacophore）,与芳环（吲哚）共平面(pngmin)的羰基碱性中心,第二十五页，共三十三页。,26,验证(ynzhng),较强的拮抗5-HT3受体的作用支持(zhch)模型,第二十六页，共三十三页。,5-HT3受体拮抗剂的构效关系(gun x),第二十七页，共三十三页。,二、NK1受体拮抗剂（NK1 receptor antagonists）,神经激肽（neurokinin，NK）家族包含P物质（substance P，SP）、神经激肽A和神经激肽B。SP是
10、中枢神经系统最重要的神经递质之一，主要(zhyo)分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可分为三种，即NK1受体、NK2受体、NK3受体。SP兴奋NK1受体引起恶心、呕吐。NK1受体拮抗剂阻止SP与NK1受体结合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与5-HT3受体拮抗剂相当，对延迟性呕吐则疗效更优。NK1受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。,卡索匹坦 casopitant,贝非匹坦 befetupitant,第二十八页，共三十三页。,奈妥匹坦 netupitant,马罗匹坦 maropitant,维替匹坦 vestipitant,第二十九页，共三十三页。,阿瑞匹坦 a
11、prepitant,化学名:5-2（R）-1（R）-3，5-二（三氟甲基）苯基(bn j)乙氧基-3（S）-（4-氟苯基）吗啉-4-基甲基-3，4-二氢-2H-1，2，4-三唑-3-酮（5-2（R）-1（R）-3，5-bis（trifluoromethyl）phenylethoxy-3（S）-（4-fluorophenyl）morpholin-4-ylmethyl-3，4-dihydro-2H-1，2，4-triazol-3-one）,第三十页，共三十三页。,阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达60%65%。主要在肝脏经CYP3A4代谢，少部分是由CYP1A2和CYP2C19代谢。代谢时首先发生z
12、aozi002嗪环氮原子的脱烷基化反应，进而zaozi002嗪环被氧化为5位酮基代谢物。阿瑞匹坦是CYP3A4的中度抑制剂，会增加经CYP3A4代谢药物的血药浓度，不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；与抗肿瘤药多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、异环磷酰胺、伊马替尼、长春瑞滨、长春碱、长春新碱等并用要注意。阿瑞匹坦是CYP2C9的诱导剂，会导致(dozh)一些经此酶代谢的药物血药浓度降低，如雌激素、华法林、甲苯磺丁脲、帕罗西汀等。,第三十一页，共三十三页。,福沙吡坦（fosaprepitant）,第三十二页，共三十三页。,内容(nirng)总结,1。在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表。以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场。在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine。咔唑(k zu)酮曼尼希碱的新化合物Ondansetron，被致力于作为止吐药的开发研究。止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1%。预防和治疗手术后的恶心和呕吐。估计是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关,第三十三页，共三十三页。,