1、POGESSINCHEMISTY化 学 进 展DOI:10.7536/PC220710http:/wwwprogchemaccnProgress in Chemistry，2023，35(5):735756收稿:2022 年 7 月 11 日，收修改稿:2023 年 3 月 22 日，网络出版:2023 年 4 月 25 日省部共建协同创新中心项目(No XTCXC-202101)和上海应用技术大学协同创新基金项目(No XTCX2022-30)资助This work was supported by Provincial and ministerial collaborative innov
2、ation Center project(No XTCXC-202101)，and the CollaborativeInnovation Fund of Shanghai Institute of Technology(No XTCX2022-30)*Corresponding author e-mail:dmzhang siteducn刺激响应性聚合物微针系统经皮药物递释张婉萍刘宁宁张倩洁蒋汶王梓鑫张冬梅*(上海应用技术大学 香料香精化妆品学部上海 201418)摘要微针经皮递送系统相比于口服、注射给药具有高效、安全、无痛的给药特点，特别是刺激响应性聚合物微针系统生物相容性好，能够依据环境
3、微变化实现时间和空间上的经皮局部和全身智能给药功能，是当前国际前沿研究课题。本文聚焦于近十年来国内外刺激响应性聚合物微针系统的研究工作，着重综述了聚合物微针的发展演变历程、内外环境刺激响应类型及其响应构效机制。此外，详细阐述了微针制备方法、表征方法、微针系统在生物医药递释、组织器官、皮肤医学及医美领域等方面的应用。刺激响应性聚合物微针系统使用方法简便、力学性能可调、药物精准靶向递送，在经皮靶向给药领域有重大研究意义，未来生物活体负载及标准化的产业应用是研究者不断努力和进步的方向。关键词聚合物微针刺激响应性经皮药物递释疾病治疗中图分类号:O631;94文献标识码:A文章编号:1005-281X(
4、2023)05-0735-22Stimuliesponsive Polymer Microneedle System for Transdermal Drug DeliveryWanping Zhang，Ningning Liu，Qianjie Zhang，Wen Jiang，Zixin Wang，Dongmei Zhang*(School of Perfume and Aroma Technology，Shanghai Institute of Technology，Shanghai 201418，China)AbstractCompared with oral administration
5、 and injection administration，the microneedle transdermal deliverysystem has the characteristics of high efficiency，safety and painless administration In particular，the stimuli-responsive polymer microneedle systems exhibit good biocompatibility and can be realized according to the micro-changes in
6、the environment The function of percutaneous local and systemic intelligent drug delivery in time andspace is currently an international frontier research topic This paper focuses on the research of stimulus-responsivepolymer microneedles at home and abroad in the past ten years，and focuses on the e
7、volution of polymermicroneedles，the types of internal and external environmental stimulus response and its response structure-activitymechanism In addition，the preparation and characterization of microneedles and the application of microneedlesystem in the fields of biomedicine delivery，tissue and o
8、rgans，dermatology and medical beauty are described indetail The stimulation-responsive polymer microneedle system has the advantages of simple use，adjustablemechanical properties and precise targeted drug delivery，which has great research significance in the field ofpercutaneous targeted drug delive
9、ry In the future，the biological in vivo load and industrial application ofstandardization are the direction of continuous efforts and progress of researchersKey wordspolymer microneedles;stimulus responsiveness;transdermal drug delivery;disease treatmenteview化 学 进 展736Progress in Chemistry，2023，35(5
10、):735756Contents1Introduction2Preparation process and characterization methods ofstimuli-responsive polymer microneedles2.1Preparation2.2Methods forcharacterizingthepropertiesofpolymer microneedle systems3Classificationofstimulus-responsivepolymermicroneedles3.1Polymer microneedle system triggered b
11、y externalenvironmental stimuli3.2Polymer microneedle system triggered by in vivophysiological signal stimuli4Stimuli-responsivepolymermicroneedlesfortransdermal delivery4.1Biopharmaceutical delivery4.2Tissue organ therapy4.3Detection and sensing device4.4Extraction of samples4.5Dermatology and cosm
12、etics5Conclusion and outlook1引言在生物医药领域，常见的给药方式有口服、静脉注射、肺吸入、黏膜给药和经皮给药(Transdermaldrug delivery，TDD)。口服会给患者带来苦涩的味觉，同时经过胃肠道、肝脏发生首过代谢效应。皮下针头注射会产生疼痛，给患者心理上带来极大的恐惧和不适，同时会产生大量医疗废弃物1。不同于传统的直接给药途径，TDD 是指药物通过皮肤表层到达皮肤各层及皮肤底层毛细血管，实现局部给药和全身系统给药2。TDD 是非侵入性、非过敏性的，具有可持续性和可控剂量的输送能力，能够实现按照规定速率均匀地递释药物3，4。然而，经皮药物递释仍然存在
13、较大争议。一方面皮肤维护着人体稳态，角质层具有较好的屏障作用，导致许多大分子药物不能透过角质层进入皮肤，大大降低了局部给药效率;另一方面，致密加厚的有序血管内皮会抑制药物递送、阻碍全身系统性给药5。为了促进药物的有效递送，各种主动或被动的 TDD 被广泛研究，诸如设备促进透皮给药3、微针6，7、脂质体8、聚合物纳米颗粒9 及微纳米乳液10。其中，微针经皮药物递释系统的给药机制与其他传统给药方式相比，通过微型针(由长度为 10 2000 m、宽度为10 50 m 的针组合成的贴片式阵列2，11)实现时间和空间上的药物传递性能，高效地突破了皮肤角质层屏障，将药物送至皮肤组织，进而穿过细胞和血管组织
14、到达靶点位置，实现精准给药2。因此，微针系统已发展为当前药物经皮递送领域的前沿研究热点。1976 年，Gerstel 和 Place 将中空微型针集合成阵列，同时包裹药物用于穿透皮肤角质层递释。由此，首次将“微针阵列贴片(Microneedle arraypatch，MNAP)”概念化。20 世纪 70 年代，美国食品及药物管理局(FDA)已批准了多种透皮药物上市。其中，首个东莨菪碱贴片于 1979 年被批准上市，奠定了微针系统在经皮药物递释的应用基础12。受制备条件限制，直至 20 世纪 90 年代微纳米加工技术开始迅速发展，推动了不同材料微针阵列贴片出现。1998 年，Henry 等首次提
15、出了微针经皮药物递释的研究报告，证实了微针对药物的皮肤促渗能力13。近年来，制备微针的材料从硅、金属逐渐拓展到聚合物材料4，14。聚合物材料具有良好的生物相容性、降解性和结构可调控性，促进了新型微针结构设计。2005 年，Miyano 等开发的具有生物降解性的麦芽糖基质微针，是可溶性微针诞生的里程碑15。2012 年，为克服传统微针载药经皮递释性能的局限性，刺激响应性微针被提出16。2015年，微针随生理信号响应而呈现出药物递释特性的现象受到研究者的广泛关注，刺激响应性聚合物微针系 统 不 断 提 出，并 成 为 国 际 研 究 热 点(图1)17，18。基于此本文主要聚焦于近 10 年内国内
16、外刺激响应性聚合微针在经皮药物递释方面的研究成果，首先归纳总结了刺激响应性聚合物微针的制备方法和性能表征;其次，综述其聚合物微针响应的环境影响特性，包括体内生理信号刺激(如 pH、氧化张婉萍等:刺激响应性聚合物微针系统经皮药物递释综述与评论化学进展，2023，35(5):735756737还原电位、葡萄糖)和外界环境刺激(如温度、电场、光和机械应力);进一步归纳了聚合物微针化学结构与响应条件的构效关系，包括聚集体基质结构溶胀、降解或裂解、材料分子结构可逆解离等对药物递释的影响性能6;最后，介绍了聚合物微针在经皮药物递释方面的应用，同时结合作者研究领域展望了其在化妆品医美及皮肤疾病治疗方面的挑战和解决思路。图 1聚合物微针发展历程示意图Fig1Schematicdiagramofpolymermicroneedlesdevelopment2刺激响应性聚合物微针的制备工艺及表征方法2.1制备方法在制备刺激响应性聚合物微针工艺中，为了促进药物递释效率，常考虑到响应性材料和活性药物之间关系，高效快速制备刺激响应性聚合物微针。常见的聚合物微针制备方法有以下几类。2.1.1减压浇筑法减压 浇 筑