1、研究通讯 Communication *E-mail: Received December 27,2022;published March 1,2023.Supporting information for this article is available free of charge via the Internet at http:/sioc-.Acta Chim.Sinica 2023,81,217221 2023 Shanghai Institute of Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences http:/sioc- 217 化
2、学 学 报 化 学 学 报 ACTA CHIMICA SINICA 葫芦状有机金属配位笼的合成及其对两种药物分子的选择性结合 黄秀清*张琦(四川大学化学学院 成都 610065)摘要摘要 自 1998 年第一个设计并合成的 Pd2L4型配位笼分子被报道以来,Pd2L4型笼被不断深入研究,目前已广泛应用到催化、药物传递、分子识别等领域.本工作介绍了一个葫芦状 Pd2L4型有机金属配位笼(C1)的合成,且经核磁共振氢谱(1H NMR)和高分辨质谱(HR-MS)表征,并用1H NMR 研究了 C1 与两种药物分子磺胺胍(G1)和顺铂(G2)的主客体化学行为.1H NMR 结果显示 C1 的两个不同空
3、腔内能够选择性分别结合 G1 和 G2.无论 G1 和 G2 是同时加入还是分步加入,都能得到相同的主客体复合物.这一实验结果为后续的靶向给药相关研究奠定了基础,为联合用药提供了新思路.关键词关键词 双空腔笼;磺胺胍;顺铂;主客体化学;选择性结合 A Gourd-shaped Organometallic Coordination Cage:Synthesis and A Gourd-shaped Organometallic Coordination Cage:Synthesis and Selective Binding of Two Drug Molecules Selective Bi
4、nding of Two Drug Molecules Huang,Xiuqing*Zhang,Qi(College of Chemistry,Sichuan University,Chengdu 610065)Abstract The Pd2L4 type coordination cage has been extensively studied and widely applied in catalysis,drug delivery,molecular recognition and other research fields since the seminal report in 1
5、998.In this work,a gourd-shaped Pd2L4 type coordination cage(C1)was synthesized and characterized by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy(1H NMR)and high resolution mass spectrum(HR-MS).The host-guest chemistry of C1 was studied by 1H NMR with two drug molecules,sulfaguanidine(G1)and cispl
6、atin(G2).1H NMR results show that G1 and G2 can be selectively combined in two different cavities of C1.The same host-guest complex could be obtained,whether G1 and G2 were added at the same time or in a stepwise fashion.This work laid a foundation for drug delivery and provided a new inspiration fo
7、r concomitant drugs.Keywords double cavity cage;sulfaguanidine;cisplatin;host-guest chemistry;selective bonding 1 引言 自然界中无数重要的生物过程中都利用了自组装的结构,受此启发,超分子化学家们开发了大量超分子自组装结构1.自 McMorran 和 Steel2于 1998 年报道了第一个设计、合成 Pd2L4型配位笼分子后(L 为对二苯酚链接的双吡啶配体),化学家们合成了各式各样的 Pd2L4型笼(L 为不同链接片段构建的双吡啶配体),目前已经广泛应用在催化3、药物传递4、分子识
8、别5、气体吸 附6等领域.为了进一步增加 Pd2L4型金属配位笼的多样性,除了运用低对称性的配体构建低对称性金属 笼7、构建杂金属笼8、构建杂配体笼9外,近年来超分子化学家们逐渐开始对多空腔金属配位笼展开研究.Clever 课题组10报道了在添加氯离子或溴离子后,由双空腔笼转化形成拓扑互穿的二聚体,该结构的五个隔离内腔都可以结合氯离子或溴离子.Yoshizawa 课题组11合成了一个花生状双空腔笼,实现了两个 C60分子的逐步封装.Fujita 等12使用线性聚吡啶基配体组装后得到一系列多空腔纳米管结构.Chand 课题组13报道了由横向或线性连接构建的多空腔金属配位笼.Crowley 课题组
9、14在2017年报道了双空腔Pd3L4笼,研究发现客体与主体 21 结合,同时还报道了腔体化学环境不完全一致的三空腔金属配位笼.2022 年该课题组15开发了异双金属双空腔笼,并实现了两种不同客体的选择性结合.Lewis16通过不对称配体设计的策略来构建结构复杂的金属配位笼,完成了由两个不相等的、不对称的配体构成的双空腔笼的构建.目前报道的双空腔笼内环境以及腔体尺寸基本相近,而关于两空腔内环境差异较大或者尺寸不同的双空腔笼却很少有报道,因此本工作将介绍一个由钯和不同长度的链接片段联结的三吡啶配体组装而成的葫芦状配位笼 C1(图 1),并探究了 C1 是否能够选择性结合抗菌药物分子磺胺胍和抗癌药
10、物分子顺铂.2 结果与讨论 2.1 双空腔笼 C1 的合成与表征 配体 L1由 2,6-二溴吡啶、3,5-二溴吡啶、2,6-二溴苯胺为起始原料经 Suzuki 偶联和 Sonogashira 偶联获得,DOI:10.6023/A22120511 化化 学学 学学 报报 研究通讯 218 http:/sioc- 2023 Shanghai Institute of Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences Acta Chim.Sinica 2023,81,217221 图图 1 C1、C2 和 C3 的结构示意图 Figure 1 Structu
11、res of C1,C2 and C3并经过核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)及高分辨质谱(HR-MS)确证,但由于配体中两个吡啶环上质子所处化学环境类似,无法将1H NMR、13C NMR谱图中的信号一一归属.将4.0 equiv.配体L1和3.0 equiv.Pd(MeCN)4X2(XBF4,OTf)溶于二甲基亚砜(DMSO)并在 70 加热过夜后得到目标化合物 C1.1H NMR 谱图显示质子信号尖锐且规整,表明形成了单一物种(图2b).与配体L1的1H NMR谱图(图2a)对比发现,空腔内部吡啶N邻位的质子(a,a,A,A)信号明显向低场位移(0.80),文献
12、已知结构C3中对应质子信号向低场位移(0.70);空腔外部吡啶 N 邻位的质子(B,b)明显向低场位移(0.70),C3 中对应质子信号向低场位移(0.74);吡啶环上其他质子略微向低场位移(0.30),C3 中对应质子信号向低场位移 (0.30);氨基质子信号宽化,这表明吡啶和二价钯之间形成了配位键.扩散排序核磁共振氢谱(1H DOSY)显示,L1扩散系数为1.741010 m2s1(见支持信息,图 S27),C1 扩散系数为 7.081011 m2s1(图 3),进一步证明新物种的形成.为了进一步确证目标化合物的形成,运用了 HR-MS 进行表征,在 HR-MS 图中观察到M3BArF3+
13、、M4BArF4+、M6BArF6+的信号(图4),证实了目标化合物 C1 的形成.实验过程中发现Pd3L14X6(XBF4,OTf)在乙腈中溶解度极低,无法开展后续的主客体实验,因此考虑将反离子三氟甲磺酸根(OTf)交换成四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根(BArF)以改善其溶解性17.图图 2 配体 L1(a)和化合物 C1(b)的局部核磁共振氢谱图(400 MHz,DMSO-d6)Figure 2 Partial 1H NMR spectra(400 MHz,DMSO-d6)of(a)L1 and(b)C1 化化 学学 学学 报报 研究通讯 Acta Chim.Sinica 2023
14、,81,217221 2023 Shanghai Institute of Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences http:/sioc- 219 图图 3 化合物 C1 的1H DOSY 谱图(400 MHz,DMSO-d6)Figure 3 1H DOSY spectrum of C1(400 MHz,DMSO-d6)图图 4 化合物 C1 的 HR-MS 图 Figure 4 HR-MS of C12.2 C2 主客体化学研究 磺胺类药是20 世纪30 年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物,是人工合成的广谱抗菌药18.磺
15、胺类化合物结构中包含多个氢键受体和氢键供体,理论上可以通过氢键作用与 Pd2L4型金属配位笼结合,但目前未见文献报道.由于 C1 的合成比较复杂,我们首先合成了结构较为简单的C2,是空腔1 的类似物,并初步探索了 C2 与磺胺胍之间的主客体化学作用.实验发现,当加入客体分子磺胺胍(G1)后,主体分子中 Ha信号明显向低场位移,Hb信号略微向低场位移,客体分子G1 中 H1信号明显向低场位移,H2信号略微向高场位移(图 5),这表明 G1 和 C2 之间有主客体相互作 化化 学学 学学 报报 研究通讯 220 http:/sioc- 2023 Shanghai Institute of Orga
16、nic Chemistry,Chinese Academy of Sciences Acta Chim.Sinica 2023,81,217221 用.通过1H NMR实验确定了主体与客体之间通过11结合(见支持信息,图 S1,S2),并通过核磁滴定测得其结合常数为(37.383.52)Lmol1.为了进一步验证主客体复合物的形成,我们进行了 HR-MS 分析,观察到11 结合的主客体复合物的分子离子峰(见支持信息,图 S8),与1H NMR 实验结果一致.2.3 C1 选择性结合 G1 和 G2 顺铂是临床广泛应用的铂类抗癌药之一,它对睾丸癌的治愈率几乎是 100%,并且对卵巢癌、肺癌、头颈癌、骨癌等恶性肿瘤也有很好的疗效19.此前 C3(空腔2 的类似物)已经被报道可通过包覆顺铂后应用到靶向给药方面的研究4b.由此推断,双空腔金属配位笼 C1中空腔1和空腔2可以分别包覆磺胺胍(G1)和顺铂(G2).为了验证这一猜想,首先尝试在 C1 的氘代乙腈溶液中加过量顺铂(G2),经1H NMR 监测发现有两组质子信号(图 6a 中 3 和 4)宽化,这与 C3 和 G2 结合后的现象一致(见