1、新药药代动力学的若干问题孙 瑞 元241001 安徽省药物(yow)临床评价中心 0553-5738350Email:http:/www.DrugC,第一页，共三十五页。,一 新药药代学的现行(xinxng)规定,第二页，共三十五页。,1 新药的动物药代 化学药,生物药:(资料27)1类全新:单次(3个剂量),多次,口服者加食物影响.CT曲线,药代特征,药代参数,组织分布,血浆蛋白结合.消除(尿,粪,胆),结构转化,药酶影响.4类改基根:单次为主.2类新途径,5类改剂型(*20说明(shumng)速,缓,控释者,做单次多次中药,天然药:(资料28)1类:新单体有效成分:同化学药 4类:(*4说
2、明)代用品为单一成份时,做动物药代 6类:表中有*8,9,含单一成份时,做动物药代(?),第三页，共三十五页。,2 新药的人体药代 化学药,生物药:1类 全新:全做,单次,多次,3个剂量+临床 2类 新途径:同上+临床 3类 国内新:单次,多次(临床剂量)+临床 4类 改基根:同上+临床 5类 改剂型:缓控释做单次多次药代对比+临床 中药,天然药:1类中有效成分单体(dn t):全做,同化学药*己获境外上市许可者:做人体药代+临床,第四页，共三十五页。,二 药代学的基础(jch)背景,第五页，共三十五页。,1 药代动力学 药物代谢动力学,药代学,药动学,PK 研究药物的吸收(A),分布(D),
3、化学转化(zhunhu)(M),消除(E)等体内过程的规律(ADME).2 在新药研究中的意义 保障用药的有效性和安全性 I期:决定给药方案,用法,用量,间隔时间 证实速释,缓释,控释特征.II期:肝功差,肾功差,老人,进食影响 III期:种族,代谢物,对药酶的干扰,第六页，共三十五页。,3 血中药物浓度(nngd)的动态变化-C-T 曲线,IV-1室,NV-2室,NV-1室,IV-2室,第七页，共三十五页。,4 房室模型(mxng)一室模型 二室模型ka-吸收速率常数 ke,k10-消除速率常数k12-1室到2室的k k21-2室到1室的kVd-表观分布容积 V1-1室的分布容积,k10,第
4、八页，共三十五页。,5 药代动力学主要参数 1)反映吸收(xshu)程度的曲线下面积 AUC,AUC与吸收(xshu)多少成正比,AUC与吸收(xshu)快慢无关 只要是100%吸收 AUC均相等,第九页，共三十五页。,C=D/Vd Vd=D/C Vd=体内药量/血中浓度 动物体重10kg A药10mg iv,血浓 1mg/L,Vd=10L(1 L/kg)药物全身(qun shn)分布 B药10mg iv,血浓10mg/L,Vd=1L(0.1 L/kg)药物只在血中 C药10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg)药物浓集到某脏器 实际上10kg动物不可能是1L或10
5、0L的容积,故称”表观分布容积”,2)反映分布特征(tzhng)的表观分布容积 Vd,第十页，共三十五页。,C-T曲线(qxin),lnC-T曲线(qxin),一室(少见)二室(多数药物)三室(与内源物相近者)在lnC-T曲线中,便于(biny)直观分辨房室情况.决定用药间隔的半衰期:一室t1/2,二室t1/2,三室t1/2 现主张统一用t1/2z 终末半衰期,3)反映消除特征的半衰期 t1/2,第十一页，共三十五页。,6 药代学动力的三类参数(cnsh)1)房室模型参数 C=Ae(-t)+Be(-t)-Ge(-kat)其中A,B,G,ka是一级参数 血样 静注:零时血浓(C0)Ke T1/2
6、 Vd CL AUC 非静注:Cp Tp Ka Ke T1/2 Vd CL AUC 符合二房室模型者,还应报告 T1/2,T1/2 尿样 尿排累加曲线,尿排总量,尿排率,第十二页，共三十五页。,2)非线性消除的参数(也有房室数,多用一室)某些药物的消除有限速因素,当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为”非线性药代“其模型是米氏方程:dC/dt=-Vm*C/(Km+C)Vm 最大消除速率,反映限速时的消除速率 Km 米氏常数,反映曲线转变中点(zhn din)的血药浓度 药代特征是:高血浓时下降慢(恒量消除,t1/2延长)低血浓时下降快(恒比消除,t1/2稳定)非线性药代的药物,一旦
7、过量,不易抢救.因此一类新药的药代规定要做三个剂量,第十三页，共三十五页。,3)非房室模型(mxng)(统计距)参数 FDA及DFDA规定要报 不受房室数的限制,客观性强,信息量少 AUC(Area Under Curve)是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比 MRT(Mean Residence Time)是平均滞留时间.与终末半衰期类似.VRT(Variance of Residence Time)是滞留时间的方差 MAT(mean adsorption Time)是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.,第十四页，共三十五页。,7 单次药代及多次药代1 一类新药(xn yo)及缓控释制剂必须
8、做单次及多次药代2 多次药代应达到稳态 5-7个半衰期后,取3个谷浓度3 末次给药后要做系列性的浓度测定4 要报告稳态时AUCss,Cav平均浓度,DF波动度,第十五页，共三十五页。,8 缓释制剂及释放速率(Kr)Kr ka ke 常被误认为吸收很慢,消除更慢.其实药物本身未变,其吸收和消除与普通制剂是一样的.因释放慢,释放了才吸收,体内药少时消除也少,血浓渐次上升.血浓增高后,一面(y min)释放吸收,一面(y min)消除,达到平衡,血浓稳定.以后释放逐渐减少,血浓才随之慢慢下降.所以主导血浓变化的因素是释放速率.,第十六页，共三十五页。,9 药代学的统计分析与计算1 由C-T数据回归到
9、模型方程 最小二乘方曲线拟合.残差法误差大.只是初值 常用牛顿法,马夸法,单纯形法2 算出九种情况的药代一级参数 房室数(1,2,3室)及权重(W=1,W=1/c,W=1/cc)3 用AIC值判据进行(jnxng)比较,用F检验分析差异意义 有统计意义时,取 AIC值较小者 无统计意义时,取房室数较少者 4 同时进行统计矩参数的计算5 对大剂量组要做非线性分析,判断药代特征.,第十七页，共三十五页。,10 药代学的统计分析的实施体会1)预试验 先做2-3人,取点较多.确定试验点数,位置及最后取血时间.全面分析(智能分析)确定房室数,权重 2)批处理 按合适模型统一计算房室一级参数(cnsh).
10、计算统计矩参数(cnsh)计算所有参数(cnsh)及其均数,标准差.全部作C-T曲线图及lnC-T曲线图,第十八页，共三十五页。,3)对特殊参数进行处理 国内三家证明无法检测,可申请暂时免做 参数拟合失败:拟合不出,或参数出负值.与数值偏离有关.可用自调分析.参数的离群(l qn)值在M2.5 SD 之外者,可加括号,不参与均数计算.4)对特殊药浓点进行处理 中间缺失数据:如凝血,溶血,或测不出 允许说明理由,该点加括号,不用.尾点不妥或测不出:按专业及统计学方法处理 离群点:个体间同时间的离群点,不能不用.曲线中的离群点,用自调分析.,第十九页，共三十五页。,平台(pngti)假象,滞后(z
11、h hu)现象,尾点反跳现象(xinxing),双峰现象,第二十页，共三十五页。,三 人体(rnt)药代,第二十一页，共三十五页。,1 受试对象 健康志愿者,男女兼有,19-45岁,相差10岁.体重身长符合标准,必要时可用患病志愿者.注意观察,取样,监护.饮食的一致性 体重在标准体重10%,体重指数在20-27.体重指数=体重kg/(身高M)2 避免含醇及含炭酸饮料的干扰2 测定方法 专一性强,灵敏度高,误差小.注意标准品及内标的(bio de)来源和纯度 标准曲线,灵敏度,特异性,精密度,准确度,回收率,稳定性,可靠性,规范性 试验药物应是经药检合格的同批号制剂,第二十二页，共三十五页。,4
12、 试验设计 剂量在临床有效量及耐受量范围内 至少3个剂量,每组 8-12人,可同时(tngsh)试验先初试 2-3 人做13-16点,每转折段选3-4点 血样一般不得少于10点(11-13个点)静注者取零时血药浓度(Co)尿样应在用药前排空尿液 每隔2-4h 一次,收取24-48h的尿样 记录尿量,取一定容量尿液,冷冻备用,第二十三页，共三十五页。,先初试(chsh)2 人,各测15点,选出0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 8 12 24较合适的10个点(黄实心点),第二十四页，共三十五页。,3 药物代谢动力学计算 由每个受试者的各时间的血药浓度 分别绘出血浓-时间曲线(CT曲线)先计算
13、每人(mi rn)的药物代谢动力学参数 再计算均数及标准差.不宜用血浓均值 用NOMEN,PCNOLIN,3P87/97,DAS软件 注意合法性,注意AUC有四种计算法,第二十五页，共三十五页。,AUC*,AUC,AUC*+,AUC+,四种(s zhn)AUC,第二十六页，共三十五页。,四种曲线(qxin)下面积 AUC,第二十七页，共三十五页。,6 人体药物代谢动力学总结(1)主要参数 血样 静注者报告 零时血药浓度(C0),V,Cl 非静注者报告 Cp,Tp,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC 符合二房室模型(mxng)者,还应报告 T1/2,T1/2 尿样 24h(48h)内尿中原
14、型药物排出累加曲线,尿排总量及占给药总量的百分率(尿排率).(2)药代动力学特征 房室模型 线性或非线性动力学 线性 T1/2基本相同,AUC Cmax 与剂量呈正比 非线性 大剂量时,T1/2明显延长 AUC Cmax 与剂量呈超比例增加,第二十八页，共三十五页。,150,160 80 40 20 10 5 2.51.25,非线 性,线 性,ln C,限速消除(xioch)(20mg/L)/h,第二十九页，共三十五页。,(3)体内过程分析 吸收 AUC 反映吸收程度(chngd)Ka反映吸收速度分布 Vd 是表观分布容积.Vd=0.1 L/kg 说明药物主要在血中 Vd 1 L/kg 说明该
15、药有脏器浓集现象.消除 ke,是消除速率常数 T1/2,T1/2,CL反映药物的消除速度,尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰,联用时应注意.个体差异 AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者,临床用药时应注意剂量调控.,第三十页，共三十五页。,7 临床给药方案的制定(zhdng)1)根据耐受性试验及临床适应症,确定给药剂量 2)根据药代动力学,确定用药间隔时间.注意药效与血浓并不一定相平行 3)根据不良反应的种类,确定临床研究时重点 观察的项目和检测频率4)根据不良反应及肾排率,确定入组标准,排除 标准,对肝,肾,心,
16、血象等功能情况的限定,第三十一页，共三十五页。,8 人体药代学研究中应注意的问题1)注意饮食对试验的干扰 食物种类,炭酸,酸性或合醇饮料 2)注意环境对试验的干扰 剧烈活动(hu dng),终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻 3)注意观察不良反应 药代动力学试验时,应观察记录不良反应4)耐受性试验与人体药代同步进行的问题 原则上应分别进行 在初步了解耐受性后,可在后续受试者同步 进行药代动力学试验.,第三十二页，共三十五页。,5)注意检测方法的可靠性 线性范围,最低检出限,塔板数,日间差,日内差 预期最高最低血浓范围,标准曲线的适时性,参比药的选择及理由.内标的选用及理由 血样保存的条件及影响因素.6)注意预试信息(xnx)AUC（0-tn)/AUC(0-inf)是否大于80%末次药浓是否小于药峰浓度的10%取样点是否合适,药峰附近如何增点 清洗期是否足够长,第三十三页，共三十五页。,结束(jish)谢谢！,第三十四页，共三十五页。,内容(nirng)总结,新药药代动力学的若干问题孙 瑞 元241001 安徽省药物临床评价中心 0553-5738350Email:http:/www.Dr