1、新药的研发(yn f)过程,第一页，共三十九页。,新药研究与开发的历程 新药的分类(SFDA)新药开发的一般程序(chngx)新药研发的六个主要步骤一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立二、临床前研究三、研究新药申请（IND，即申请临床试验）四、临床试验+临床前研究（继续）补充五、新药申请（NDA）六、上市及监测,第二页，共三十九页。,新药(xn yo)研究与开发的历程,确定候选(hu xun)药物,研究(ynji)阶段,开发阶段,第三页，共三十九页。,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,候选(hu xun)化合物,药代/安全性,批准(p zhn
2、),II期临床(ln chun),注册,I期临床,发现与优化,5,10,15,价值贡献度,时间：年,新药研究与开发各个阶段的价值贡献,III期临床,假定结构优化修饰200个化合物，每个用于制备、确证、和活性评价费用5万元，共1000万元,假定用于临床前和临床试验费用共2000万元,第四页，共三十九页。,新药(xn yo)的分类(SFDA),中药(zhngyo)、天然药物注册分类,1、未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂;2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂;3、中药材的代用品;4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂;5、未在国内上市销
3、售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂;6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂;7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂;8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂;9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂;10、改变国内已上市销售药品工艺(gngy)的制剂;11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。,第五页，共三十九页。,新药(xn yo)的分类(SFDA),化学药品注册(zhc)分类,1、未在国内外上市销售(xioshu)的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方
4、法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物;（5）新的复方制剂；2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂;3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属 元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途 径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。,第六页，共三十九页。,新药(xn yo)的分类(SFDA),生物制品(shn w z
5、h pn)注册分类,1.未在国内外上市销售的生物制品。2.单克隆抗体。3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。4.变态反应原制品。5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。8.含未经批准菌种制备的微生态制品。9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变(tbin)、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。11.首次采用D
6、NA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。15.已有国家药品标准的生物制品。,第七页，共三十九页。,新药开发的一般(ybn)程序,期,期,期,期,第八页，共三十九页。,发现(fxin)新药的途径,定向筛选：设计某一特定的疾病模型或观察指标；设计、合成一定结构的化合物进行筛选；广泛筛选：有目的、有针对性的对大量样品进行广泛的活性筛选，以供进一步研究，如化学药物所
7、用的高通量筛选、生物菌株等的广泛筛选等；一药多筛：建立模拟人类疾病的动物实验模型，即筛选系统，对每样品进行系统筛选；药效关系研究：化学结构相似或立体结构相似的化合物，可能(knng)具有相似或相反的生物活性。（图1-1，1-2）；新方法、新技术：评价生物活性的新方法、新技术，对于发现新的活性物质致关重要；如对高通量筛选的反思、对现有评价思路的反思和发展（药效、药代效果甚至制剂方法等的综合考量）；偶然发现。建立在大量的研发工作和细心全面的总结的基础上，如“伟哥”的发现。,第九页，共三十九页。,图1-1 主要的血管紧张素转化酶抑制剂的化学(huxu)结构,第十页，共三十九页。,图1-2 主要二氢吡
8、啶类钙拮抗剂的化学(huxu)结构,第十一页，共三十九页。,新药(xn yo)研发的六个主要步骤,一、研发(yn f)靶标的确立、新药物实体的发现和确立二、临床前研究三、研究新药申请（IND，即申请临床试验）四、临床试验+临床前研究（继续）补充五、新药申请（NDA）六、上市及监测,第十二页，共三十九页。,一、研发靶标的确立、新药物(yow)实体的发现和确立,根据化学或生物(shngw)学药物设计、天然药物、生物(shngw)药物既有的经验理论、偶然的发现或 现有临床的经验启发等等确立研发靶标及新药物实体（化学或生物实体）的来源方案天然物的提取和筛选植物：长春花长春碱、长春新碱太平洋红豆杉树紫杉
9、醇动物：胰岛素、激素、天花疫苗有机合成和筛选分子设计 合成 体外、体内的活性筛选 特异性疾病动物模型筛选（药效、药代等）化合物结构优化 再评价 新化合物实体（NCE）既有药物的分子改造（药物的升级换代）头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。生物制品实体的设计、发现和筛选其他途径：如既有药物的适应症的拓展和转变、复方的研发等,第十三页，共三十九页。,二、临床(ln chun)前研究,化学或生物实体的工艺研发及产品制备 开发出符合新药申报要求的化合物实体制备工艺研发，并按照该工艺制备足够量的化合物实体(药物)用以临床前试验、临床研究、小规模和大规模制剂制备等等，每一
10、步必须进行质量控制和验证。生物学特性(txng)研发及方案确立药理学药代动力学毒理学 处方研究物化性质最初的处方设计,第十四页，共三十九页。,化学或生物(shngw)实体的工艺研发及产品制备,该部分为确立（化学、生物）药物实体后临床前研发的主体工作；该部分研发是系统的体系，需要严格依据相应指导原则等的要求，过程和结果必须符合指导原则、结果必须考虑放大和生产的可能性、药品的有效性和安全性（两方面都必须与既有的类似品种对照）、原料药/制剂/药理药代的过程系统配合和效果融合等等；研发过程中不断的判断宏微观效果、并作方案的调整、优化和再评价，并在不同的阶段(jidun)作出相应的决策。,第十五页，共三
11、十九页。,Project evaluation,Project initation,Laboratory API&Standards Available,TechnologyTransfer,Initialresearch,Process&Analytical Development Complete,Production Of Qualification Batches,APIs R&DAvaliable,Patent&literature reviewRaw materal sourcingEstablish project team,Synthetic Route SelectionPr
12、oduct Form DefinitionConfirm Strategy,The designed route run-through and comfirmed Unit Operations Optimization(Crystallization,filtration,drying etc.)Yield/Purity Efficiency Optimization Impurities Idetification/Synthesis Hazard Studies And Waste Handing/Recovery Analytical Development/Speciificati
13、ons,Production of lab batches(at least 3 batches),Compilation Of Technology Information Receiving Laboratory Venfication,Implementation Plannning Implementation Engineening All the CTD files preparation,API R&D MILESTONES,第十六页，共三十九页。,生物学特性研发(yn f)及方案确立,目的 判断一个化合物是否具有足够的安全性和有效性，使之继续成为一个有前景的新药，必须经过全面研
14、究以获得有关药效；如何吸收、在体内的整个分布/积蓄/代谢/排泄的情况；以及(yj)如何作用于机体的细胞、组织和器官。参入范围 需要应用于新药开发的生物学家、微生物学家、分子生物学家、生物化学家、遗传学家、药理学家、生理学家、药物动力学家、病理学家、毒理学家、统计学家等参与共同完成。,第十七页，共三十九页。,生物学特性(txng)之药理学,与治疗作用有关的主要药效学研究 一般药理学研究 毒理学研究-急性毒性试验(shyn)-大鼠长期毒性试验-犬长期毒性试验-皮肤刺激性试验-皮肤过敏试验-致突变试验-生殖毒性试验-致癌试验 药物依赖性试验,第十八页，共三十九页。,受试样品：API相关事宜；实验动物
15、：离体动物组织、整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）实验方法：-体外实验：分子水平-酶系统工作-细胞水平：体外细胞培养和样品测试-组织、器官水平-整体动物实验 实验分组：空白（模型）对照 阳性药对照 样品：低剂量、中剂量、高剂量 给药方式：静脉注射(iv)、腹腔注射(ip)、口服(po)、皮下注射(sc)、灌胃(ig)；生物统计(tngj)处理,与治疗(zhlio)作用有关的主要药效学研究,第十九页，共三十九页。,目的：了解新药主要药效作用以外的广泛药理作用。指导原则：“当发现一种化合物具有某种药理活性时，应进行广泛的动物药理学试验，以测定其是否具有任何可供治疗应用的作用”。“应在机体的主要器
16、官系统上进行综述，以揭示(jish)药物的其它作用，不论这种作用是希望的，还是不希望的”。主要观察指标：1、精神神经系统2、心血管系统3、呼吸系统4、其它,一般(ybn)药理学研究,第二十页，共三十九页。,目的：观察受试样品一次给予动物后所引起的毒性(d xn)反应和死亡情况。动物：样品：方法：剂量选择 给药途径、体积 观察指标结果：LD50或最大给药量Note:LD50是半数致死剂量，指在预定时间之内，如96h，导致50%被暴露个体死亡的剂量。常与ED50【半最大效应浓度】配合计算治疗指数LD50/ED50，用以评价药物的安全性，治疗指数大的药物相对安全。,急性毒性试验(shyn),第二十一页，共三十九页。,目的：观察受试样品连续给予动物后所引起的毒性反应和严重程度，提供毒性反应的靶器官及损害的可逆性，确定无毒反应剂量。动物：样品：方法：试验分组：对照组、低、中、高剂量 动物数：给药方法：检测指标：一般观察、血液(xuy)学、血液(xuy)生化、尿液、系统尸解、组织病理学、心电图（只对犬）、其它；恢复性观察资料整理,大鼠、犬长期(chngq)毒性试验,第二十二页，共三十九页。,目 的