1、细胞(xbo)信号转导,新乡医学院生物化学(shn w hu xu)与分子生物学教研室高建芝,E-mail：,第一页，共一百一十八页。,2,主要(zhyo)内容,第二页，共一百一十八页。,3,单细胞生物(shngw)直接作出反应,多细胞生物通过细胞间复杂(fz)的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。,外界环境(hunjng)变化时,第三页，共一百一十八页。,4,细胞信息转导(zhun do)方式,通过相邻细胞的直接(zhji)接触,通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢(dixi)和功能,具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质,第四页，共一百一十八页。,5,信号转导的一般(yb
2、n)步骤,特定(tdng)的细胞释放信息物质,信息物质经扩散(kusn)或血循环到达靶细胞,与靶细胞的受体特异性结合,受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统,靶细胞产生生物学效应,第五页，共一百一十八页。,6,第一节 细胞(xbo)通讯的分子基础,受 体,四,细胞信号转导的基本(jbn)方式,五,化学信号(xnho)的种类,三,细胞分泌化学信号的作用方式,二,第六页，共一百一十八页。,7,一、细胞(xbo)间通讯方式,第七页，共一百一十八页。,8,第八页，共一百一十八页。,9,第九页，共一百一十八页。,10,第十页，共一百一十八页。,11,二、细胞(xbo)分泌化学信号的作用方式,细胞(xbo
3、)间隙连接,第十一页，共一百一十八页。,12,1、细胞(xbo)间信息物质,定义 是由细胞分泌的调节靶细胞生命(shngmng)活动的化学物质的统称，又称作第一信使。,三、化学(huxu)信号的种类,第十二页，共一百一十八页。,13,蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）类固醇激素(j s)（如糖皮质激素、性激素等）脂酸衍生物（如前列腺素）气体（如一氧化氮、一氧化碳）等,化学性质(huxu xngzh),第十三页，共一百一十八页。,14,1.神经递质,又称突触分泌(fnm)信号,特点由神经元细胞(xbo)分泌；（神经元突触前膜释放）通过
4、突触间隙到达下一个神经细胞；作用时间较短。,例如(lr)：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等,根据细胞的分泌方式,第十四页，共一百一十八页。,15,2.内分泌激素(j s),又称内分泌信号(xnho),特点由特殊分化的内分泌细胞分泌；通过(tnggu)血液循环到达靶细胞；大多数作用时间较长。,例如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等,根据细胞的分泌方式,第十五页，共一百一十八页。,16,按内分泌激素的化学组成(z chn)分为,含氮激素(j s)如肾上腺素、甲状腺素、促甲状腺激素、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等,类固醇激素(j s)如性激素、皮质醇、醛固酮等,按激素受体的分布部位,胞内受体激素:甲状腺素、类固醇
5、激素 胞膜受体激素:除甲状腺素外其他的含氮 激素,第十六页，共一百一十八页。,17,3.局部化学(huxu)介质,又称旁分泌(fnm)信号,特点由体内某些普通(ptng)细胞分泌；不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞；一般作用时间较短。,例如生长因子、前列腺素等。,第十七页，共一百一十八页。,18,4.气体(qt)信号,例如(lr)*NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸 的胍基而产生NO*血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO,第十八页，共一百一十八页。,19,2、细胞内信息(xnx)物质,定义第一信号物质经转导刺激细胞内产生(chnshng)的传递细胞调控信号的化学物质。,组成(z chn
6、),第十九页，共一百一十八页。,20,第三(d sn)信使,负责细胞核内外信息传递(chund)的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因的编码蛋白质。,在细胞内传递信息的小分子物质(wzh)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。,第二信使,第二十页，共一百一十八页。,21,四、受 体,受体（receptor）是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识别与结合生物活性分子（配体），进而引起靶细胞生物学效应(xioyng)的分子。绝大部分受体为蛋白质，少数为糖脂。能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称
7、配体（ligand）。,1.受体概念及基本(jbn)特性,第二十一页，共一百一十八页。,22,受体的生物学功能有三个方面：识别与结合；信号转导；产生(chnshng)相应的生物学效应。,2.受体的功能(gngnng),第二十二页，共一百一十八页。,23,1）高度(god)的亲和力（high affinity）：2）高度的特异性（high specificity）：3）可逆性（reversibility）：4）可饱和性（saturability）：5）特定的作用模式：,3.受体的性质(xngzh),第二十三页，共一百一十八页。,24,4.受体的分类(fn li),第二十四页，共一百一十八页。,2
8、5,胞内受体（intracellular receptor）位于细胞液或细胞核内，通常为单纯蛋白质。某些激素进入细胞后，能与特异性的胞内受体结合形成活性复合物，作用于染色体DNA，调节基因表达，从而影响细胞的物质代谢(dixi)和生理活动。,1)胞内受体,第二十五页，共一百一十八页。,26,胞内受体主要包括(boku)：类固醇激素受体：如糖皮质激素受体（GR）、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、雄激素受体（AR）、盐皮质激素受体（MR）；维生素D3受体（VDR）；甲状腺激素受体（TR）。,第二十六页，共一百一十八页。,27,胞内受体通常为单体蛋白(dnbi)，含4001000个氨基酸残基
9、，分为四个功能区域：,第二十七页，共一百一十八页。,28,返回(fnhu)目录,返回(fnhu)主页,第二十八页，共一百一十八页。,29,2)细胞(xbo)表面受体,存在(cnzi)于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体、G蛋白偶联受体、单跨膜螺旋受体和具有鸟嘌呤环化酶活性的受体。,第二十九页，共一百一十八页。,30,根据受体的分子结构(fn z ji u)可将膜受体分为：,作用：参与电兴奋性细胞间的突触信号 快速传递特点(tdin)：受体本身构成离子通道举例：N型乙酰胆碱，-氨基丁酸受体,（1）离子通道性受体,第三十页，共一百一十八页。
10、,31,烟碱(yn jin)样乙酰胆碱受体的分子结构,第三十一页，共一百一十八页。,32,G蛋白(dnbi)偶联受体（G-protein coupled receptor,GPCR）又称蛇型受体。此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三个区。,（2）G蛋白(dnbi)偶联受体：,第三十二页，共一百一十八页。,33,G蛋白(dnbi)偶联受体的分子结构,第三十三页，共一百一十八页。,34,G蛋白（guanylate binding protein）即鸟苷酸调节(tioji)蛋白，是一类位于细胞膜胞液面的外周蛋白，通常由、和三种亚基构成的异三聚体。有两种
11、构象：非活化型；活化型 其中，亚基可与GTP或GDP结合，并具有GTPase活性。,G蛋白(dnbi)的分子结构,第三十四页，共一百一十八页。,35,两种G蛋白(dnbi)的活性型和非活性型的互变,第三十五页，共一百一十八页。,36,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,第三十六页，共一百一十八页。,37,信息(xnx)传递过程中的蛋白,第三十七页，共一百一十八页。,38,第三十八页，共一百一十八页。,39,（3）单个跨膜螺旋(luxun)受体,此型受体一般是由均一性的多肽链构成的单体或寡聚体。每个单体或亚基的跨膜-螺旋(luxun)区只有一个，通常由2226个氨
12、基酸残基构成，具高度疏水性。受体的细胞膜外区较大，配体即结合于此区域。,第三十九页，共一百一十八页。,40,受体的细胞膜内区可分为近膜区和酪氨酸蛋白激酶区，位于C末端，包括(boku)ATP结合和底物结合两个功能区。此型受体的主要功能与细胞生长及有丝分裂的调控有关。,第四十页，共一百一十八页。,41,含TPK结构域的受体,第四十一页，共一百一十八页。,42,非酪氨酸蛋白激酶受体型(txng),酪氨酸蛋白激酶受体型(txng)（催化型受体）,第四十二页，共一百一十八页。,43,与配体结合(jih)后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体insulin growth factor receptor,
13、IGF-R 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGF-R)。,酪氨酸蛋白激酶受体型(txng)（催化型受体）,目 录,单个跨膜螺旋(luxun)受体的类型,第四十三页，共一百一十八页。,44,自身磷酸化(autophosphorylation)当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(catalytic receptor)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK)被激活，彼此使对方(dufng)的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。,该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变(i b
14、in)有关,第四十四页，共一百一十八页。,45,*受体跨膜区由2226个氨基酸残基构成一个(y)-螺旋，高度疏水。,*胞外区为配体结合部位。,*胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH1,Scr homology 1 domain，与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源）位于C末端，包括ATP结合(jih)和底物结合(jih)两个功能区。,受体结构(jigu),第四十五页，共一百一十八页。,46,*该受体的下游常含有(hn yu),SH2结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 SH3结构域能与富含脯氨酸的肽段结合 PH结构域(pleckstrin homology domain)识别具有磷酸化的丝氨酸和
15、苏氨酸的短肽，并能与G蛋白(dnbi)的复合物结合,还能与带电的磷脂结合,第四十六页，共一百一十八页。,47,与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现(bioxin)出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。,非酪氨酸蛋白激酶受体型(txng),单个跨膜螺旋(luxun)受体的类型,第四十七页，共一百一十八页。,48,（4）具有(jyu)鸟嘌呤环化酶活性的受体,胞外,胞内,膜受体,可溶性受体,PKH GC,GC,具有(jyu)鸟苷酸环化酶活性的受体结构 PKH：激酶样结构域 GC：鸟苷酸环化酶结构域,第四十八页，共一百一十八页。,49,6.受体活性的调节(tioji)机制,磷酸化与脱磷酸化作用(
16、zuyng)膜磷脂的代谢的影响 酶促水解作用 蛋白的调节,第四十九页，共一百一十八页。,50,第二节主要(zhyo)细胞信号转导途径及其作用机制,第五十页，共一百一十八页。,51,第五十一页，共一百一十八页。,52,一、膜受体介导的信息(xnx)传递,cAMP-蛋白激酶途径(tjng),Ca2+-依赖性蛋白激酶途径(tjng),cGMP-蛋白激酶途径,酪氨酸蛋白激酶途径,核因子 途径,TGF-途径,第五十二页，共一百一十八页。,53,（一）cAMP-蛋白激酶途径(tjng),组成(z chn),胞外信息分子(fnz)，受体，G蛋白，腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)，cAMP，蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA),第五十三页，共一百一十八页。,54,1.cAMP 的合成(hchng)与分解,第五十四页，共一百一十八页。,55,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC),第五十五页，共一百一十八页。,56,2cAMP的作用(zuyng)机理,R 调节