1、,化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李 眉中国医学科学院 医药生物技术研究所,第一页，共二百八十五页。,一.概 述,第二页，共二百八十五页。,(一)原料药的概念,指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物别离获得的，经过一个或多个化学单元反响及其操作制成的,用于制造药物制剂的活性成分，简称APIactive pharmaceutical ingredient。,第三页，共二百八十五页。,APIActivity Pharmaceutical Ingredient：用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在
2、疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。,第四页，共二百八十五页。,(二)国内外原料药的注册管理方式,中国-实行批文号管理。药品生产企业,独立注册申报,获得产品批准文号。需全套技术资料，与制剂同时申报仿制药除外。,第五页，共二百八十五页。,?药品注册管理方法?第二十五条：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、?进口药品注册证?或者?医药产品注册证?，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、?进口药品注册证?或者?医药产品注册证?的，必须经国家食品药品监督管理局批准。,第六页，共二百八十五页。,?药品注册管理
3、方法?第九十五条:“申请进口药品制剂，原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，那么应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等标准的研究资料。,第七页，共二百八十五页。,附件2规定-申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括：-原料药的批准证明文件-药品质量标准-检验报告-原料药生产企业的三证营业执照、?药品生产许可证?、?药品生产质量管理标准?认证证书-销售发票-供货协议,第八页，共二百八十五页。,?化学药品技术标准?规定-基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予 a单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法
4、来源证明和供货协议的；b单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被撤消?药品生产许可证?的；,第九页，共二百八十五页。,c制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；d所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品平安性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂根本技术标准、“已有国家标准药品研究技术指导原那么等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。,第十页，共二百八十五页。,国内原料药药学资料的要求,资料7：药学综述资料 资料8：制备工艺
5、的试验及文献资料 资料9：结构确证的试验及文献资料 资料10：质量研究的试验及文献资料 资料11：质量标准及起草说明 资料12：样品的检验报告 资料14：稳定性研究的试验及文献资料 资料15：内包材的选择依据及质标,第十一页，共二百八十五页。,国外(欧美、加拿大等)-,一般无批准文号，随制剂管理申报 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷DMF，Drug Master File模式 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号-“欧洲药典适用性证书(Certificate of Suitability to Monographs of the European
6、Pharmacopoeia，COS，或称CEP),第十二页，共二百八十五页。,DMF资料的要求,药品主卷DMF，Drug Master File)是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。共分四类-I类：原料药/药物活性成分 还包括在药物活性成分API合成中的中间体 II类：包装材料 III类：着色剂、调味剂和其它添加剂 IV类：药品 还包括药品中间体,第十三页，共二百八十五页。,药品主控文件内容I类活性原料药公开和保密局部,第十四页，共二百八十五页。,药品主文件内容I类活性原料药公开和保密局部,第十五页，共二百八十五页。,DMF公开局部
7、 生产方法概要,合成路线概述流程图包括纯化方法在内的简要描述潜在杂质一览表有关杂质和残留溶剂未使用动物源或人源材料的声明如适用,第十六页，共二百八十五页。,DMF保密局部 生产方法的详细描述,合成路线或生产工艺的详细流程图。详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反响物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率。应解释替代工艺/重新加工。生产工艺中使用的所有原材料质量标准。每一生产阶段进行的质量控制检查反响结束、枯燥结束、合并馏分和中间体质量标准。研磨设备详细情况及工艺参数。,第十七页，共二百八十五页。,DMF保密局部 发酵工艺,应提供的其它资料：微生物来源及分类培养基组
8、成前体防腐剂名称及配方用于去除外来物的工艺描述,第十八页，共二百八十五页。,DMF保密局部 植物提取,应提供的其它资料：植物种类及提取部位产地及采集时间化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质如适用确认没有毒性金属和放射性,第十九页，共二百八十五页。,结构解析及确证,对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论 清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和MS 如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比标准品的UV和IR光谱图。,第二十页，共二百八十五页。,理化性质,粒度分布 对于水溶性差的药物粒度分布结果使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查多晶型应考察是否存在不同的结晶形式如在不同溶剂中质量标准应包括一
9、项确保可获得首选多晶型的检查,第二十一页，共二百八十五页。,杂质研究,药典标准有关物质内控杂质未说明或未鉴别杂质的一般限度如不得过0.1%残留溶剂催化剂,第二十二页，共二百八十五页。,原料药质量控制,质量标准 性状鉴别含量测定杂质其它特殊检验工程分析方法及验证应稳定以支持稳定性试验,第二十三页，共二百八十五页。,批分析符合质量标准要求包装尺寸、材料性质、质量标准稳定性参照ICH Q1A 进行的稳定性考察结果实际数值结果使用商品包装根据拟定的质量标准检验原料药承诺继续考察批次,第二十四页，共二百八十五页。,无菌API的其它要求,质量标准中应包括的检验工程重金属检验细菌内毒素检验无菌检验API以及
10、与无菌API接触的所有材料如一级包装材料的灭菌工艺验证符合GMP要求运输考察,第二十五页，共二百八十五页。,药物主控资料统计资料,已经有超过3300份DMF上报至加拿大卫生部。DMF来自40个国家美国、意大利、西班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚等,超过840家公司每年超过250份新的DMF上报给加拿大卫生部10年前为50份多数为I类药DMFAPI正在对DMF指导原那么进行评审修订当前的指导原那么和管理程序,第二十六页，共二百八十五页。,加拿大卫生部DMF系统优势,为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具;资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考;资料仅评审一次，评审程序更加高效;与其它药政管理
11、机构如欧盟EMEA保持一致;,第二十七页，共二百八十五页。,药品主控文件主要缺乏,I类药品主控文件缺乏起始原材料信息起始原材料太复杂缺乏合成/生产方法/纯化步骤的详细内容如收率、批量所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整如杂质控制不充分缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内部杂质名称和结构的资料,第二十八页，共二百八十五页。,缺乏支持不检查潜在杂质催化剂、残留溶剂、毒性杂质等的相应依据限度无法接受不符合ICH或药典标准缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构体的质量控制无详细的纯化步骤如色谱条件、生产过程控制缺乏对参照标准特性的描述,第二十九页，共二百八十五页。,COS/CEP的资料要求,
12、概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历史上市国及产品、GMP状态及同意进行现场核查的声明、质量标准 化学及药学资料：详细的生产工艺 生产过程起始原料、重要中间体的质控 分析方法的验证,第三十页，共二百八十五页。,杂质 溶剂 两批产品的质检报告 其他技术要求粒度、晶型等 无菌、细菌内毒素热原 稳定性明确有效期、包装材料及贮存条件 COS证书的附件：非EP药典杂质及溶剂与工艺相关的限度,第三十一页，共二百八十五页。,COS/CEP资料的特点,1.CEP 只能用于Ph.Eur.收载的原料药2.独立申请,集中评估3.申请人可以是生产商,贸易商或代理商4.需符合原料药 GMP ICH Q7 5.执行现
13、场检查,第三十二页，共二百八十五页。,DMF及 COS/CEP文件的编写要求-CTD格式,第三十三页，共二百八十五页。,CTD的背景介绍,什么是CTD?Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use(CTD)人用药品注册通用技术文件；2001年8月，ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)发行文件M4Q Common Technical Document(通用技术文件)目的：为如何组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式,第三十四页，共二百八十五页。,该格式被美国、
14、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。就药品注册的格式达成统一意见；范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；,第三十五页，共二百八十五页。,总目录,第三十六页，共二百八十五页。,编号系统,第三十七页，共二百八十五页。,申请文件的构成,模块1：行政信息和法规信息 对于美国DMF文件，模块1的要求应包括-1COVER LETTER 首页2STATEMENT OF COMMITMENT(声明信3Administrative Page行政信息 4 US Agent Appointment Letter 美国代理人的指定5 Letter of Authorization
15、授权信 6Holder Name Transfer Letter 证书持有人转移7 New Holder Acceptance Letter 新持有人的接受函8REQUEST TO(WITHDRAW,CLOSE)a DMF DMF的取消与关闭9 Patent statement 专利声明,第三十八页，共二百八十五页。,欧洲CEP证书申请：1申请表 2letter of Authorisation 授权信 3declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suit
16、ability证书持有人与生产商不同的声明信 4 letter of declaration of willingness to be inspected 愿意接受检查的声明 5declaration on the use of substances of animal/human origin TSE风险的声明 6letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM 愿意提供样品的声明,第三十九页，共二百八十五页。,模块2局部,模块2 文件综述本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该局部文件。,第四十页，共二百八十五页。,编号系统:M2,第四十一页，共二百八十五页。,第四十二页，共二百八十五页。,模块3局部,模块3：质量局部提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息,第四十三页，共二百八十五页。,模块M3,第四十四页，共二百八十五页。,模块4局部,模块4：非临床研究报告提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容,第四十五页，共二百八十五页。,模