1、1,第17章 解热(ji r)镇痛抗炎药,李 慧,第一页，共六十页。,2,第二页，共六十页。,3,COX-1与COX-2的比较(bjio),第三页，共六十页。,4,共同(gngtng)作用机制,共同作用基础：抑制COX，抑制前列腺素的生物合成药理作用：1.解热作用：降低发热(f r)病人的体温，但对正常人的体温无影响 对症不对因，勿盲目用药,第四页，共六十页。,5,2.镇痛作用：特点：镇痛作用的部位在外周 抑制损伤局部(jb)PG合成 中等程度镇痛，慢性钝痛疗效好 镇痛不产生欣快感，无成瘾性,第五页，共六十页。,6,释放(shfng),NSAID,第六页，共六十页。,7,3.抗炎和抗风湿作用：
2、抑制炎症时PG的合成，缓解炎症 用于风湿性和类风湿性关节炎的症状控制 药理学特点：1、起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等 2、不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速(xn s)出现“反跳”甚至症状再现等 3、不是病因性治疗药,第七页，共六十页。,8,不良反应,第八页，共六十页。,9,2.皮肤(p f)反应3.肾的副作用“镇痛剂肾病”4.其他不良反应,第九页，共六十页。,10,水杨酸类 阿司匹林苯胺(bn n)类 对乙酰氨基酚吲哚衍生物 吲哚美辛,非选择性环氧酶抑制(yzh)药,选择性COX2抑制(yzh)药 罗非昔布、塞来昔布、萘丁美酮,第十页，共六十页。,11,17.2
3、常用(chn yn)药物-水杨酸类,乙酰水杨酸阿司匹林（aspirin）【药理作用】1.解热镇痛、抗炎抗风湿 解热:感冒发热 镇痛:用于慢性钝痛 抗炎和抗风湿:治疗(zhlio)类风湿性关节炎首选,第十一页，共六十页。,12,2.抑制血小板聚集(jj)抑制TXA2的合成，抑制血小板的聚集应用：4080 mg/day 防治血栓形成300 mg/day 抑制PG合成酶影响PGI2的合成,第十二页，共六十页。,13,【体内过程】吸收(xshu)：口服迅速，迅速水解为水杨酸分布：以水杨酸盐分布至全身，能透过关节腔，血脑屏障和胎盘等。代谢：肝药酶，能力有限，注意浓度监控 一级 零级 中毒 排泄：尿排 p
4、H升高，促进排泄,第十三页，共六十页。,14,【临床应用】各种慢性钝痛和发热（复方(ffng)制剂）急性风湿热 首选类风湿性关节炎 首选防止血栓形成(75-100mg/d)缺血性心脏病（冠心病、心梗）其他：一过性脑缺血发作；血管成型术及旁路移植术等,第十四页，共六十页。,15,【不良反应】1.胃肠道反应：a 直接刺激胃粘膜；b 影响PG的合成 PG 对胃粘膜的保护作用 维持胃粘膜足够的血流 促进胃十二指肠粘液分泌(fnm)，抑制胃酸分泌(fnm)加强胃粘膜的屏障作用 促进胃粘膜的修复 2.凝血障碍：3.水杨酸反应：,第十五页，共六十页。,16,4.过敏反应：“阿司匹林哮喘”肾上腺素治疗无效；P
5、G合成白三烯及其脂氧化酶代谢物5.瑞氏综合症(Reyes syndrome)在有病毒感染发热的小儿或青年服用易发生，表现(bioxin)为严重肝功障碍和脑病，少见但可致死。注意：血浆蛋白结合率高，与其它血浆蛋白结合率高的药物合用可增强其作用。,第十六页，共六十页。,17,苯胺(bn n)类,对乙酰氨基酚（Acetaminophen）-又名，扑热息痛（paracetamol）作用特点：1.口服(kuf)易吸收 2.肝代谢,第十七页，共六十页。,18,3.解热镇痛作用较强而抗风湿作用较弱 作用机制(jzh)：对中枢的PG合成抑制作用强，对外周的PG作用弱4.不良反应少，对胃无刺激性5.长期应用产生
6、肝肾毒性,第十八页，共六十页。,19,吡唑酮类,保泰松（Phenylbutazone）羟基(qingj)保泰松（羟布宗）（oxyphenbutazone）羟基保泰松为保泰松的活性代谢产物,第十九页，共六十页。,20,体内过程:1.口服吸收 2.血浆蛋白结合率98 与双香豆素竞争血浆蛋白结合位点 3.可穿过滑膜(hu m)在关节腔内浓集 4.肝代谢，有肝药酶诱导作用 5.消除慢,第二十页，共六十页。,21,药理作用及应用：1.抗炎、抗风湿作用强，解热镇痛作用弱2.较大剂量促进(cjn)尿酸的排出，治疗急性痛风不良反应：多，毒性大，不宜大量长期用药 1 胃肠道反应 2 水钠潴留 3 过敏反应 4
7、其他,第二十一页，共六十页。,22,其他(qt)有机酸类-布洛芬（Ibuprofeen）,特点：1.口服吸收快，完全，血浆(xujing)蛋白结合率高99 2.可透过滑膜腔，可透过胎盘 3.较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用，作用似阿司匹林 4.治疗风湿性及类风湿性关节炎和一般解热镇痛 5.不良反应轻，胃肠道反应轻 6.阿司匹林和布洛芬合用可能会影响阿司匹林的心血管保护作用，可以通过调整服药时间加以避免,第二十二页，共六十页。,23,吡罗昔康 Piroxicam（炎痛喜康）美罗昔康 Meloxicam特点：1.对PG合成酶有强大(qingd)的抑制作用，效力似吲哚美辛，美罗昔康对Cox2 有选择
8、性作用，但易耐受 2.吸收慢，有肝肠循环 3.血浆蛋白结合率 99 4.适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎,第二十三页，共六十页。,24,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）最强的PG合成酶抑制剂之一 解热镇痛、抗炎抗风湿作用显著 不良反应多：胃肠道、中枢、造血系统(xtng)、过敏（“阿司匹林哮喘”）仅用于其他药物不能耐受或疗效不佳者,第二十四页，共六十页。,25,选择性COX2抑制(yzh)药,萘丁美酮 Nabumetone选择性COX-2抑制剂抗炎作用(zuyng)强，副作用(zuyng)小塞来昔布罗非昔布,第二十五页，共六十页。,26,常用(chn yn)退烧药,布洛芬（美林、芬
9、必得、托恩、恬倩）阿司匹林(s p ln)（别名有：乙酰水扬酸、醋柳酸、巴米尔、威诺匹林、心湿林、爱茜灵、阿辛、施泰乐、力爽、东青等）乙酰氨基酚（别名有：扑热息痛、泰诺、泰诺林、对乙酰氨基酚、百服宁、斯耐普-FR、必理通、醋氨酚、爱儿星、爱森、安加热、一粒精、达宁、静迪、帝安达、雅司达、宜利少等）吲哚美辛（别名有：消炎痛、艾狄多斯、运动派士、迪克施、久保新、美达辛、意施丁等）保泰松（别名有：布他酮、布他唑拉丁、苯丁唑啉等）,第二十六页，共六十页。,27,第18章 阿片类镇痛药及其拮抗剂,第二十七页，共六十页。,28,第二十八页，共六十页。,29,第二十九页，共六十页。,30,阿片（opium）
10、是罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有生物碱20余种。化学结构上分：菲类：吗啡、可待因 镇痛、镇咳 异喹啉类：罂粟碱 松弛平滑肌，扩血管(xugun)阿片类药物按来源分：天然阿片碱：吗啡、可待因 人工合成镇痛药：哌替啶、美沙酮,第三十页，共六十页。,31,18.1 阿片(pin)生物碱类,吗啡 Morphine镇痛作用机制(jzh)：药物与不同脑区的阿片受体结合，形成突触前抑制,第三十一页，共六十页。,32,正常(zhngchng)机体内存在有内源性的阿片受体的激动剂，包括-内啡肽（-endorphin）；亮啡肽（leu-enkephin）；强啡肽（dynorphin）等，至今已发现有20余种总称
11、内源性阿片肽,第三十二页，共六十页。,33,体内过程(guchng)吗啡,1、口服易吸收，肝脏灭活，生物利用度降低2、30与血浆蛋白结合，少量进入中枢3、部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合失效 部分形成吗啡6单葡萄糖醛酸甙活性加强(jiqing)，T1/2延长4、代谢产物从肾脏和乳汁排出并透过胎盘,第三十三页，共六十页。,34,药理作用吗啡(ma fi),1、对中枢神经系统的作用镇痛、镇静、欣快 镇痛作用强大，范围广 对慢性钝痛的效力(xio l)强于间断性锐痛；不影响意识即其他感觉；有明显的镇静和欣快感，消除焦虑、紧张等情绪，对疼痛的耐受力；易诱导入睡，且易唤醒。,第三十四页，共六十页。,35,呼吸
12、抑制：降低呼吸中枢对CO2的敏感性 急性中毒致死的主要原因镇咳：抑制咳嗽中枢，作用于延脑的孤束核的阿片受体其它中枢作用：缩瞳：作用于中脑前盖核的阿片R，兴奋(xngfn)动眼神经缩瞳核 兴奋延脑的催吐化学感受区，引起恶心呕吐 促进垂体后叶释放抗利尿激素,第三十五页，共六十页。,36,2、心血管系统1)扩张外周血管体位性低血压 作用于孤束核受体使外周交感张力；促进组胺释放(shfng)。2)脑血管扩张脑压 CO2潴留继发引起。,第三十六页，共六十页。,37,3、兴奋平滑肌胃肠道：止泻和致便秘 提高胃肠平滑肌张力(zhngl)推进性蠕动减慢，括约肌张力肠内容物停留时间 抑制消化液分泌食物消化慢 抑
13、制中枢便意迟钝 便秘奥狄氏括约肌收缩，胆内压诱发胆绞痛输尿管收缩诱发肾绞痛支气管平滑肌收缩诱发哮喘 膀胱括约肌张力尿潴留,第三十七页，共六十页。,38,临床应用(yngyng)吗啡,1、镇痛 急性锐痛 心梗引起(ynq)的心绞痛 内脏绞痛解痉药2、心源性哮喘左心衰急性肺水肿肺换气功能 CO2潴留呼吸困难吗啡镇静消除不安耗氧量外周血管扩张外周阻力回心血量心脏功能抑制呼吸中枢呼吸中枢对CO2的敏感性症状缓解,第三十八页，共六十页。,39,3、止泻 严重(ynzhng)单纯性腹泻4、止咳5、复合麻醉,第三十九页，共六十页。,40,不良反应吗啡(ma fi),1.治疗(zhlio)剂量 眩晕、恶心呕吐
14、，尿潴留等。2.耐受性3.身体依赖性 戒断症状4.精神依赖性 成瘾5.过量致急性中毒 呼吸减慢（23/次），瞳孔小如针尖状，昏迷，BP下降，呼吸抑制死亡。对抗剂纳洛酮,第四十页，共六十页。,41,禁忌证通过胎盘、乳汁 影响胎儿、哺乳儿，对抗催产素作用。禁用(jn yn)于支气管哮喘、肺源性心脏病、颅脑外伤、肝功能严重低下者。,第四十一页，共六十页。,42,可待因(甲基吗啡(ma fi)codeine,特点：1 可待因在阿片中含量为5，在体内(t ni)脱甲基后转变为吗啡2 镇痛，脱甲基后转变为吗啡，但镇痛作用比吗啡弱比解热镇痛药强3 强大的中枢性镇咳作用，用于干咳,第四十二页，共六十页。,43
15、,18.2 人工合成(rn n h chn)镇痛药,哌替啶 meperidine,度冷丁【药理作用与应用】：主要激动(jdng)阿片受体具有类似吗啡的各种中枢作用但均较吗啡弱，作用时间比吗啡短。成瘾性比吗啡轻。作为吗啡的替代品 镇痛、麻醉前给药及人工冬眠、心源性哮喘等,第四十三页，共六十页。,44,美沙酮 Methadone,反复使用有一定蓄积性，经肝脏代谢并从肾脏排泄好。镇痛效价强度与吗啡相当，有镇咳、呼吸抑制作用。欣快作用不如吗啡，本药的成瘾性产生较慢，程度(chngd)较轻。临床可用于各种剧痛，亦用于吗啡和海洛因的脱毒治疗。,第四十四页，共六十页。,45,喷他佐辛 Pentazocine
16、,苯丙吗啡烷类衍生物，为受体激动药和受体弱拮抗药和部分激动剂。仅左旋体有效，临床应用消旋体。镇痛的效价强度(qingd)为吗啡的1/3，呼吸抑制的效价强度为吗啡的1/2，且抑制作用不随剂量增加而增强。本药无明显欣快感和成瘾性，但对吗啡成瘾者本药有催瘾作用。临床用于轻至中度的慢性疼痛患者，为非限制性镇痛药。,第四十五页，共六十页。,46,芬太尼 Fentanyl,镇痛作用较强，其效价强度约为morphine的80倍，也引起呼吸抑制、明显欣快和成瘾性，大剂量导致肌肉僵直。血浆(xujing)蛋白结合率为84%，t1/2为3.7h。临床可用于各种原因引起的剧痛和手术的镇静镇痛。,第四十六页，共六十页。,47,18.3 阿片(pin)受体拮抗剂,纳洛酮 naloxone，纳曲酮 naltrexone竞争性拮抗吗啡对中枢各种亚型阿片受体激动作用。应用：用于阿片类及其它镇痛药的急性(jxng)中毒 naltrexone用于阿片成瘾维持治疗,第四十七页，共六十页。,48,镇痛(zhn tn)药物的选择,脏器平滑肌绞痛抗胆碱药，血管痉挛(jn lun)引起的心绞痛扩张血管药，炎症发烧慢性钝痛非甾体类抗