1、ICU病人危重状态(zhungti)下的抗菌药物应用,第一页，共二十六页。,不充分的抗感染治疗(zhlio)和高死亡率相关,血流感染(gnrn),NP/VAP,Ibrahim EH et al.Chest.2000;118:146-155.Alvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med.1996;22:387-394.Rello J et al.Am J Respir Crit Care Med.1997;156:196-200.,1,2,3,第二页，共二十六页。,ICU不充分(chngfn)抗感染治疗的原因,即便是抗菌谱能覆盖，但药物本身的PKPD特性和病人
2、(bngrn)情况也会导致。这个我还要查查文献,第三页，共二十六页。,抗菌药物代谢的影响因素(yn s)：其物理特性,Federico P et al.Clin Pharmacokinet 2007;46(12):997-1038,亲水性,-内酰胺酶类青霉素头孢菌素(tu bo jn s)卡巴培南内糖肽类，万古霉素氨基糖甙类,分布容积有限无法主动转运(zhun yn)以通过从血浆透析膜对细胞内致病菌无活性通过肾脏代谢,亲脂性,大环内酯类氟喹诺酮类四环素类氯霉素利福平利奈唑胺,分布容积大可自由扩散以通过从血浆透析膜对细胞内致病菌有活性通常通过肝脏代谢,第四页，共二十六页。,浓度(nngd),时间
3、(shjin),0,24小时(xiosh),12小时,浓度依赖性药物受影响较大如万古霉素,MIC,AUC,时间 MIC,血浆峰浓度,时间依赖性药物受影响较小如利奈唑胺,Pai AB et al.Advances in Chronic Kidney Disease,Vol 13,No 3(July),2006:pp 259-270,抗菌药物代谢的影响因素：其药代动力学,第五页，共二十六页。,万古霉素的目标(mbio)AUC/MIC,当 MIC增加(zngji)时，AUC也随之增加(zngji)以达到目标范围,第六页，共二十六页。,万古霉素AUC/MIC比值(bzh)越高，疗效越佳,Moise P
4、A et al.Am J Health Syst Pharm.2000 15;:S4-9.,治疗呼吸道感染(gnrn)，万古霉素 AUC24/MIC 345时，疗效更佳,一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行(jnxng)剂量调整达到血药浓度在10-30mg/mL，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究,第七页，共二十六页。,Moise-Broder PA et al.Clin Pharmacokinet.2004;43:925-942.,治疗(zhlio)时间(天数),10,20,30,细菌(xjn)培养阳性率(%),0,20,40,60,80,100,治疗(zhlio)
5、金葡菌肺炎，万古霉素 AUC24/MIC 400时，细菌培养阳性率更低,万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳,一项对160例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究,第八页，共二十六页。,1.张婴元等。中国抗感染化疗(hu lio)杂志。2003;3:138-142,MIC增加时，静脉滴注(jn mi d zh)1g万古霉素AUC/MIC值远低于目标靶位,随着MIC增加(zngji)，万古霉素AUC/MIC值降低,一项对男性老年健康志愿者(p平均年龄71岁)及男性年轻健康志愿者(平均年龄23岁)静脉滴注1g万古霉素后，测定万古霉素在在健康老
6、年人及年轻人体内药代动力学参数,第九页，共二十六页。,随万古霉素MIC增加，其治疗(zhlio)成功率下降,JAC.2008;31:1-9,第十页，共二十六页。,万古霉素MIC与死亡(swng)风险,JAC.2008;31:1-9,第十一页，共二十六页。,Vancomycin and Staphylococcus aureusAn Antibiotic Enters Obsolescence.CID 2007;44:1543,如何(rh)增加万古霉素的疗效？,有认为剂量提高还不足够。必须AUC24/MIC400，欲使达标机率95%100%，剂量需5670mg/kg/天药物总浓度AUIC400，
7、按游离浓度计（万古霉素血清结合率为60%），AUIC应是约160；但在粒缺大鼠大腿(dtu)感染模型的研究，欲提高治疗的成功率，游离AUIC需要约500，相应的总AUIC是833。按此标准70kg的患者（万古霉素对MRSA的MIC是1g/mL），则所需的剂量是110140mg/kg提高剂量很可能增加肾毒性。在94例MRSA-HCAP治疗中万古霉素谷浓度15g/mL时肾毒性（界定为肌酐清除率下降 25%）59%，而较低谷浓度时其肾毒性30%（P=0.0006）,第十二页，共二十六页。,Pea D,Viale P.Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-7
8、1,胸水,大量(dling)输液,腹水(fshu),纵隔(zngg)炎,水肿,术后引流,低蛋白血症,药物滥用,增加血流动力学的药物,烧伤,高动力综合征,白血病,低蛋白血症,肾功能障碍,透析,增加,增加,减少,第十三页，共二十六页。,ICU病人(bngrn)的结构特点,年龄?急性肾功能不全。疾病(jbng)联合用药支持治疗，CRRT。这里我还要再查找一些资料，以说明ICU有肾功能不全（或潜在危险）的%,第十四页，共二十六页。,第十五页，共二十六页。,万古霉素肾毒性与血浆(xujing)谷浓度的关系,共入组96例患者高谷浓度(nngd)组（63例）11例（12%）发生肾毒性*低谷浓度组（22例）无
9、1例出现肾毒性,Hidayat LK,et al,High-DoseVancomycinTherapy for Methicillin-ResistantStaphylococcus aureus Infections.Arch Intern Med.2006;166:2138-2144,*肌酐较基础(jch)值增加50%或0.5mg/dl,第十六页，共二十六页。,万古霉素肾毒性的发生率随其血浆(xujing)谷浓度上升而增加,Jeffres MN,Kollef MH et al.,Clin Ther.2007;29:11071115,肾毒性(d xn)：肌酐清除率减少25%,第十七页，共二十
10、六页。,第十八页，共二十六页。,对肾功能不全的患者(hunzh)，应：1.减少万古霉素的剂量 2.频繁监测血药浓度 ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005,ATS/IDSA 治疗(zhlio)指南,第十九页，共二十六页。,万古霉素肾毒性(d xn)限制其达到最佳AUC/MIC,*肾毒性：血肌酐达0.5mg/ml(44.2umol)l或较基础值增加50%以上(yshng)肾毒性：血肌酐较基础值增加0.5mg/ml(44.2umol)肾毒性：肌酐清除率比预计降低25%,Hidayat LK et al.Arch Intem Med 2006;116:2138
11、-2144Lee-Such SC et al.2006 ICAAC.Abstract L-1298.Jeffres MN et al.2006 ICAAC.Abstract K789.Lodies TP et al.Antimicrob Agents Chemother.2008;52:1330-1336,第二十页，共二十六页。,肾功能不全患者用药无须调整剂量无论肾功能如何，患者都能获得相似的利奈唑胺血浆(xujing)药物浓度，老年患者65岁无须调整剂量在III期对照研究中，未发现老年患者用药后与年轻患者间存在疗效和安全性差异,斯沃说明书。,斯沃安全(nqun)用于肾功能不全的患者,第二十一
12、页，共二十六页。,斯沃用于透析患者时是否需要调整(tiozhng)剂量？,血透：30%的药物剂量可消除，建议(jiny)在血透结束后给药腹透：血浆浓度及腹膜透析液浓度均超过了大部分病原体的MIC，建议无需调整剂量陈主任，这两个内容我拿到文献后再补充，谢谢！,第二十二页，共二十六页。,斯沃用于持续性血滤患者(hunzh),Meyer B,Kornek GV,Nikfardjam M,et al.Multiple-dose pharmacokinetics of linezolid duringcontinuous venovenous hemofiltration.J Antimicrob Ch
13、emother 2005;56:1729.,20位无尿ICU患者（平均年龄60.7 10.9 岁，平均体重 86.0 18.0 kg)斯沃600mg q12H 静脉输注 CVVH：PSHF 1200,Baxter,Germany 或者 AV 400,Fresenius,Germany).平均血流速度(sd)和滤过速度(sd)分别为：186 15 mL/min 和 40 8 mL/min,第二十三页，共二十六页。,总清除率较正常情况增加25%当MIC=2ug/ml时，tMIC是93%的给药间隔时间，建议无需(wx)调整剂量If MIC=4ug/ml时，tMIC是57%的给药间隔时间，建议剂量增加
14、为600mg q8H斯沃的MIC90=2ug/ml,Meyer B,Kornek GV,Nikfardjam M,et al.Multiple-dose pharmacokinetics of linezolid duringcontinuous venovenous hemofiltration.J AntimicrobChemother 2005;56:1729.,持续性血滤患者(hunzh)：斯沃600 q12H,Meyer B,Kornek GV,Nikfardjam M,et al.Multiple-dose pharmacokinetics of linezolid duringc
15、ontinuous venovenous hemofiltration.J Antimicrob Chemother 2005;56:1729.,第二十四页，共二十六页。,其他(qt)对肾功能有威胁的因素,联合用药低血容量等陈主任，我想把对肾功能影响的因素能全面一点(y din)，但写不出来，还要麻烦您的。,第二十五页，共二十六页。,内容(nirng)总结,ICU病人危重状态下的。46(12):997-1038。一项对160例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究。MIC增加时，静脉滴注1g万古霉素AUC/MIC值远低于目标靶位。随着MIC增加，万古霉素AUC/MIC值降低(jingd)。药物总浓度AUIC400，按游离浓度计（万古霉素血清结合率为60%），AUIC应是约160。斯沃的MIC90=2ug/ml,第二十六页，共二十六页。,