1、NSAID相关性胃肠病再认识(rn shi),NSAID-Related Gastrointestinal Complications,第一页，共六十四页。,非甾体类抗炎药（NSAIDs）,全球应用最广泛的药物(yow)之一 抗炎、镇痛、解热、抗血小板凝聚治疗风湿性疾病RA，OA预防心脑血管疾病预防结直肠息肉大多数NSAIDs为非处方药物布洛芬，奈普生，奈丁美酮，阿司匹林,2,第二页，共六十四页。,USA长期(chngq)服用NSAID的风湿性关节炎患者胃粘膜的病变发生率5070%消化性溃疡的患病率在1020%20000人/年住院治疗严重的胃肠道并发症年发生率为使用者的14诱发胃肠损伤而死亡人
2、数2600人/年,Champion G D,et al.Drugs,1997,53(1);6-19.Laine L.Gastroenterology,2001;120:594606.,NSAIDs相关性胃病(wi bn)发生率,3,第三页，共六十四页。,77%,9%,14%,235 例活动期 PU,Arthritis53%，RA15.6%common cold6.3%headache6.3%abd.pain6.3%,心血管疾病(jbng)52.4%脑血管疾病42.6%,Japan Mizogami.H 2004,4,第四页，共六十四页。,NSAIDs-Induce GI injuries,NS
3、AID-Related Gastrointestinal Complications=NSAID-Induce GI injuries临床疾病谱胃粘膜损伤肠粘膜损伤小肠(xiochng)大肠,胃肠道安全性是NSAID的百年(binin)难题,5,第五页，共六十四页。,NSAIDs胃粘膜损伤(snshng),胃粘膜损伤潜在的 对H+的粘膜通透性增加急性胃粘膜糜烂消化性溃疡(kuyng)NSAIDs公认是导致PU独立危险因素,6,第六页，共六十四页。,慢性胃炎(wi yn)(活动期)伴糜烂,胃镜检查(jinch),7,第七页，共六十四页。,胃镜检查(jinch),十二指肠(sh rzhchng)溃
4、疡(活动期),8,第八页，共六十四页。,NSAIDs胃粘膜损伤(snshng),损伤(snshng)机制,局部(jb)次要系统主要,9,第九页，共六十四页。,非离子化NSAID 离子化NSAID,含羧基(su j)的酸性衍生物,NSAIDs对胃粘膜细胞(xbo)直接毒性作用,胃腔（酸性(sun xn)环境）,NSAID,细胞毒作用损伤胃黏膜屏障,10,第十页，共六十四页。,图,NSAIDs损伤(snshng)胃粘膜的主要机制,11,第十一页，共六十四页。,NSAIDs胃粘膜损伤(snshng),临床特点内镜下胃粘膜损伤程度(chngd)与临床症状相关性差无症状或无痛 1536%以并发症起病 5
5、8%一项低剂量Aspirin无消化道症状志愿者内镜结果发现糜烂或溃疡病变占48%PU以胃溃疡为多潜在的致命性出血性溃疡严重并发症可致死,12,第十二页，共六十四页。,NSAIDs导致(dozh)胃粘膜损伤高危因素,服用(f yn)NSAID者增加46倍胃肠道损伤的风险,Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39,13,第十三页，共六十四页。,Risk factors for NSAID-associated ulcer complications,An Evidence-Based Approach to Prescribing NSAIDs
6、.Third Canadian Consensus Conference The journal of Rheumatology 2006;33:1:143,14,第十四页，共六十四页。,NSAIDs胃粘膜损伤(snshng)风险,用药时间好发阶段(jidun)：治疗最初的3个月1月内危险指数9.8，且剂量依赖性1月危险指数2.8长期使用 发生率增加健康人7天之内，发生率低,15,第十五页，共六十四页。,NSAIDs胃粘膜损伤(snshng)风险,剂量剂量与危险指数正相关(xinggun)高剂量倍常规剂量，风险增加低剂量Aspirin也可发生,16,第十六页，共六十四页。,NSAIDs胃粘膜损
7、伤(snshng)风险,剂型胃肠外给药（肌注，肛栓剂(shunj)）肠溶Aspirin片剂,改变剂型无助于GI粘膜(zhn m)的保护,17,第十七页，共六十四页。,低剂量Aspirin的安全性？,观察903例心血管疾病长期服用Aspirin患者低剂量 75225mg/d平均(pngjn)随访45月,上消化道出血住院41例(4.5%)危险因素有PU或UGI出血史(RR 3.1)Aspirin剂量(jling)100mg/d(RR 1.8)安全因素同时服用抑酸药(RR 0.22)同时服用硝酸盐类药物(RR 0.73),Serrano P,et al.Aliment Pharmacol Ther
8、2002;16:1945-53,18,第十八页，共六十四页。,Upper GI Bleeding Risk related to Aspirin Prophylaxis,2.3(1.2-4.4),3.2(1.7-6.8),3.9(2.5-6.3),Weil J,et al.BMJ.1995;310:827-830.,19,第十九页，共六十四页。,低剂量阿司匹林(s p ln)与消化道出血,*P0.01,*,*,*,*,*,*,%,20,第二十页，共六十四页。,NSAIDs胃粘膜损伤(snshng)风险,NSAID药物(yow)种类非选择性吲哚美辛、布洛芬、Aspirin有选择性昔康类（美洛西康
9、、尼美舒利）高选择性 COX-2抑制剂昔布类（罗非昔布，塞莱西布）,21,第二十一页，共六十四页。,图,NSAIDs损伤(snshng)胃粘膜的主要机制,22,第二十二页，共六十四页。,非选择性NSAIDs发生GI损伤(snshng)风险,Ann Rheum Dis 2004；637：59,23,第二十三页，共六十四页。,COX-2抑制剂,随机对照临床试验荟萃分析GI风险低于传统的NSAID特别是严重的致死(zh s)性的GI并发症危险性明显减少心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布）心肌梗塞、血管栓塞潜在预防结肠腺瘤发展,24,第二十四页，共六十四页。,COX-2抑制剂,2006年9月FDA
10、公告(gnggo)指出综合现有的研究数据，NSAIDs基本上都有潜在的心血管消化道出血风险罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险FDA要求药物说明书注明塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告黑框是要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警告,25,第二十五页，共六十四页。,NSAIDs胃粘膜损伤(snshng)风险,Hp与NSAID相互独立的危险因子，两因素共存(gngcn)显著增加消化性溃疡出血的危险性（6.13倍）根除Hp期望预防消化性溃疡复发根除Hp对长期服用NSAID者有益处，但不足以预防其相关溃疡病复发,Maastricht-2005共识(n sh),26,
11、第二十六页，共六十四页。,HP+者暴露(bol)于NSAIDs/Aspirin处理,Maastricht-2005共识(n sh),感染Hp者使用NSAID患者前应根除Hp治疗初次使用NSAID者Hp根治可部分预防DU和/出血长期前瞻性研究表明,患者在成功根除Hp后服用小剂量Aspirin,其诱发上消化道出血的发生率显著降低(jingd)长期服用NSAID和PU/溃疡出血预防PU复发和/出血PPI维持优于Hp根治长期服用Aspirin并有显著的临床出血应检测Hp，如阳性应接受Hp根治,27,第二十七页，共六十四页。,NSAIDs相关性肠病,NSAIDs 诱发的小肠及大肠损伤炎症，溃疡、狭窄肠出
12、血、肠穿孔、肠梗阻、低蛋白血症累及部位任何(rnh)一段肠管均可受累小肠、结肠、直肠常见累及部位 升结肠、回肠末端,28,第二十八页，共六十四页。,NSAIDs相关性肠病发生率,内镜技术发展，NSAIDs 相关性肠病研究受到重视整体发生率尚不不清楚(qng chu)但远超过先前认为漏诊率很高,The journal of Rheumatology 2006;33:1:143,29,第二十九页，共六十四页。,three-hit hypothesis,NSAIDs酸性成分直接(zhji)损伤膜磷脂损伤线粒体,细胞能量耗竭(hoji)、大量自由基产生破坏细胞间结构完整性,肠道粘膜(zhn m)通透性
13、增加黏膜屏障受损,30,第三十页，共六十四页。,Possible mechanism of NSAID-induced colopathy,31,第三十一页，共六十四页。,NSAIDs大肠(dchng)粘膜损伤,结肠炎嗜酸性细胞性结肠炎（奈普生）胶原性结肠炎（吲哚(yn du)美辛、双氯酚酸）伪膜性肠炎（双氯酚酸）自发性肠炎（Aspirin和各种NSAID）加重炎症性肠病结肠溃疡结肠膈样狭窄,Mark BTaylor 主编(zhbin)美国急症胃肠病学623624,32,第三十二页，共六十四页。,NSAIDs大肠(dchng)粘膜损伤,临床表现血便 水样泻腹部绞痛缺铁性贫血大便(dbin)隐血
14、阳性直肠损伤肛门疼痛肛栓剂,Mark BTaylor 主编(zhbin)美国急症胃肠病学623624,33,第三十三页，共六十四页。,NSAIDs大肠粘膜(zhn m)损伤,急性并发症结肠(jichng)出血最常见的结肠(jichng)并发症以憩室出血较为常见服用NSAIDs 的患者下消化道出血的原因50%是由于憩室出血,结肠溃疡仅占11%严重腹泻出血性结肠炎穿孔,Mark BTaylor 主编(zhbin)美国急症胃肠病学623624,34,第三十四页，共六十四页。,Colonic manifestations of NSAIDs,GASTROINTESTINAL ENDOSCOPYVOLU
15、ME 50,NO.1,1999：122,35,第三十五页，共六十四页。,电子(dinz)肠镜检查,黏膜明显(mngxin)充血水肿、有浅小溃疡形成,36,第三十六页，共六十四页。,电子(dinz)肠镜检查,黏膜有充血出血，浅小溃疡、糜烂覆盖(fgi)少量黏液及血性渗出物,37,第三十七页，共六十四页。,Stricture at hepatic flexure,Stricture at distal ascending colon,Histological specimen of large bowel ulcer,38,第三十八页，共六十四页。,Etodolac2年,Air-contrast
16、barium enema showing diaphragm likestrictures in the ascending colon.,Colonoscopic appearance of NSAID-induced diaphragm-like strictures before(A)and after(B)dilation with 15 to 20 mm balloon dilators.,(A),(B),39,第三十九页，共六十四页。,40,第四十页，共六十四页。,NSAIDs小肠(xiochng)粘膜损伤,NSAIDs相关性小肠黏膜损伤比相关性胃黏膜损伤更为常见对慢性NSAIDs服用者行胶囊内镜检查发现(fxin)有71的患者发生了小肠损伤在服用NSAIDs患者中,炎症及失血部位主要位于小肠而非胃及十二指肠,41,第四十一页，共六十四页。,NSAIDs小肠(xiochng)粘膜损伤,NSAIDs相关性肠病临床漏诊率极高小肠镜及胶囊内镜无法在临床上常规开展NSAIDs相关性小肠黏膜损伤是一个逐步发生的过程(guchng)短期服用NSAIDs肠道副作用较少当服药超过半年后发生