1、恢复(huf)生理性胰岛素分泌,河南省人民(rnmn)医院李全忠,第一页，共五十六页。,2型糖尿病患者的胰岛素分泌 早期分泌时相缺失的后果(hugu)诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效,讨论(toln)内容,第二页，共五十六页。,正常人静脉注射(jn mi zh sh)葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存(chcn)颗粒中胰岛素的分泌,第二时相：延迟分泌(fnm)相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,第三页，共五十六页。,
2、Ward WK et al.Diabetes Care 1984;7:491502,300306090120,2型糖尿病早期胰岛素第一(dy)时相分泌障碍,2型糖尿病患者胰岛素分泌(fnm)的变化,第四页，共五十六页。,早相是指进餐或OGTT30分钟左右胰岛素的峰值(fn zh)状态,一相与早相胰岛素分泌显著(xinzh)相关,第五页，共五十六页。,Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病:餐时胰岛素分泌(fnm)不足,第六页，共五十六页。,Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988,2型糖尿
3、病患者(hunzh)(n=16),800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康(jinkng)对照者(n=14),胰岛素分泌速率pmol/min,2型糖尿病患者的胰岛素分泌(fnm)模式,第七页，共五十六页。,正常胰岛素分泌脉冲式进餐后呈双相分泌2型糖尿病患者(hunzh)脉冲式分泌受损早期 一相分泌消失，早相分泌减少或消失+二相分泌升高及峰值后移病情进一步发展 二时相分泌渐减,2型糖尿病早期 B细胞对葡萄糖及非糖（精氨酸有反应）刺激反应不同，表明早期病人细胞功能(gngnng)损伤的可逆性（包括第一时
4、相的恢复）,2型糖尿病胰岛素分泌模式(msh)改变的过程,第八页，共五十六页。,2型糖尿病:胰岛细胞(xbo)功能演变的四个时期,1期（细胞功能代偿期）高胰岛素血症 细胞结构及胰岛素基因表达正常 血糖正常2期（细胞功能轻度失代偿期、IGT/IFG）1相分泌基本消失(xiosh)胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量正 常 血糖异常,第九页，共五十六页。,2型糖尿病:胰岛细胞功能演变(ynbin)的四个时期,3期（细胞功能重度失代偿期，糖尿病）胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量减少 高血糖症4期（细胞功能完全失代偿期）细胞合成(hchng)及分泌功能基本丧失 _ 重度高血糖 对促泌剂无效,第
5、十页，共五十六页。,Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988,缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答胰岛素第二时相分泌缓慢(hunmn)上升，峰值降低缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答两餐间不能恢复到基础状态胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素原分泌增加 胰岛素分泌逐年减少,2型糖尿病患者(hunzh)胰岛素分泌特点,第十一页，共五十六页。,2型糖尿病患者的胰岛素分泌 早期时相分泌缺失(qu sh)的后果 诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效,讨论(toln)内容,第十二页，共五十六页。,抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏，抑制肝糖输出抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制胰高
6、糖素分泌减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症一相释放消失可预测 IGT 和糖尿病的发生*餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制(kngzh)非常重要,Weyer Diabetes Care 24:89-94,2001；Metabolism,Vol 49,No 7(July),2000:pp 896-905,胰岛素第一分泌(fnm)时相的临床意义-细胞膜上的胰岛素等待释放,第十三页，共五十六页。,Diabetes Metab Res Rev 2001;17:164-174*P0.01;P0.05 与研究(ynji)1及3比较,血浆胰岛素(mU/mL),60,50,40,30,20,10,0,*,
7、肝糖产生(mg/kg.min),0.0,1.0,0.5,2.5,2.0,1.5,*,胰岛素第一分泌时相与肝糖输出(shch)的关系,第十四页，共五十六页。,Mitrakou A,et al.N Engl J Med.1992:326:22-29,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,600,480,120,360,240,30分钟胰岛素浓度(pmol/L),餐后2小时(xiosh)血糖(mmol/L),R=-0.75P 0.0001,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,1000,800,200,600,400,2小时胰岛素浓度(pmol/L),餐后2小时(xiosh)血糖
8、(mmol/L),R=0.52P 0.01,2型糖尿病 肥胖(fipng)（7例）正常 肥胖（7例）,2型糖尿病 非肥胖（8例）正常 非肥胖（9例）,餐后2小时血糖与2小时胰岛素浓度及30分钟胰岛素释放的关系,第十五页，共五十六页。,Weyer Diabetes Care 24:89-94,2001,胰岛素快速分泌(fnm)相的减退预测IGT和糖尿病的发生,第十六页，共五十六页。,1,2001,0008006004002000,02468,DMIGTNGT,AIR(U/ml),M(mg/kg-embs/min)高胰岛素血糖(xutng)钳夹技术,早期(zoq)胰岛素分泌与胰岛素敏感性,第十七页
9、，共五十六页。,Weyer JCI 1999;104(6):787-794,U/ml,500,200,400,300,100,0,0,2,3,4,1,5,DM,IGT,NGT,NGT,NGT,NGT,无糖耐量减退(jintu)者,糖耐量进行性减退(jintu)者,总例数=23,总例数=11,快速胰岛素分泌,总葡萄糖消耗率低浓度胰岛素输注,胰岛素快速(kui s)释放的变化和糖耐量减退的进展 5年追踪,第十八页，共五十六页。,Mitrakou A et al.Diabetes 1990;39:1381,早期(zoq)胰岛素释放不足造成餐后高血糖,第十九页，共五十六页。,餐后显著高血糖（急性高血糖
10、）餐后高血糖刺激导致高胰岛素血症，增加(zngji)低血糖危险餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制,早期时相胰岛素分泌(fnm)消失的后果,第二十页，共五十六页。,早相胰岛素分泌(fnm)模式受损,餐后高血脂症,延迟(ynch)的胰岛素高分泌,餐后高血糖,血脂代谢(dixi)异常,细胞耗竭,血管受损,代谢综合症,早相胰岛素分泌的缺失对代谢综合症的影响,第二十一页，共五十六页。,2型糖尿病患者的胰岛素分泌 早期(zoq)分泌时相缺失的后果 诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效,讨论(toln)内容,第二十二页，共五十六页。,葡萄糖钳夹试验(shyn)高胰岛素正糖钳夹高糖钳夹,胰岛素敏感性和胰岛
11、素分泌(fnm)的评估,第二十三页，共五十六页。,钳夹试验(shyn)是什么？,第二十四页，共五十六页。,目的检测胰岛素敏感性方法输入一定浓度(nngd)胰岛素，同时输入葡萄糖，以维持血糖在正常范围测定指标葡萄糖输注率（GIR）,高胰岛素正葡萄糖钳夹试验(shyn),第二十五页，共五十六页。,Glucoselevel,Glucoseinfusionrate(GIR),Insulin,Injecting insulin usually reduces glucose levels,In a clamp study,glucose levels are kept constant by infus
12、ing glucose,The rate that glucose has to be supplied to keep levels constant is a measure of insulin action at a given time,钳夹试验(shyn),第二十六页，共五十六页。,第二十七页，共五十六页。,目的：检测B细胞分泌功能方法：滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖98 mg/dl或更高正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放(AIR)AIR过后，血胰岛素下降(xijing)在维持高血糖状态下，可见到第2时相分泌测定指标胰岛素量:总量AUC（area under the curve)
13、/峰值分泌速率ISR（insulin secretion rate),高糖钳夹试验(shyn),第二十八页，共五十六页。,第二十九页，共五十六页。,2型糖尿病患者(hunzh)瑞格列奈和二甲双胍联合应用可增加早期及晚期时相胰岛素分泌和胰岛素敏感性,N.N.Rudovich,M.G.Leyck Dieken,H.Rochlita,A.F.H.PfeifferExp Clin Endocrinol Diabetes 2004,112:395-400,第三十页，共五十六页。,评价瑞格列奈在2型糖尿病患者的胰岛素分泌(fnm)模式 评估瑞格列奈与二甲双胍合用对胰岛素敏感性的作用,Rudovich NN
14、 et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004,112:395-400.,研究(ynji)目的,第三十一页，共五十六页。,11位2型糖尿病患者(hunzh)，曾经过饮食和口服降糖药物治疗,性别（男/女）1/10年龄(ninlng)（年）57.91(42-66)体重（公斤）96.7(63-135.2)体重指数（kg/m2)32.19(23.4-45)糖尿病病程（年）8.2(0.2-15)HbA1c(%)7.6(6.1-10),Rudovich NN et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004,112:395-400.,病人基线
15、(jxin)特征,第三十二页，共五十六页。,固定剂量，安慰剂对照，交叉(jioch)研究,瑞格列奈1mg tid+二甲(r ji)双胍850mg tid,安慰剂二甲(r ji)双胍850mg tid,安慰剂二甲双胍850mg tid,瑞格列奈1mg tid+二甲双胍850mg tid,（1周）,（1周）,于第一周末及第二周末进行高葡萄糖和高胰岛素血症,正常葡萄糖钳夹,Rudovich NN et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004,112:395-400.,研究方法,第三十三页，共五十六页。,静脉(jngmi)葡萄糖注射进行3小时高葡萄糖钳夹血葡萄糖浓度钳
16、夹在11.1mmol/L 输注胰岛素前30分钟及开始钳夹后60分钟给予1mg瑞格列奈或1mg安慰剂,Rudovich NN et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004,112:395-400.,高葡萄糖钳夹实验(shyn),第三十四页，共五十六页。,胰岛素早期(zoq)时相分泌（AUC 010分）,胰岛素晚期(wnq)时相分泌（AUC 25180分）,服药(f yo),服药,Rudovich NN et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004,112:395-400.,瑞格列奈刺激胰岛素早期和晚期时相分泌,第三十五页，共五十六页。,调整输注葡萄糖，将血糖(xutng)浓度维持在4.5mmol/L左右3小时开始输注胰岛素前30分钟及开始钳夹后60分钟给予1mg瑞格列奈或1mg安慰剂口服,Rudovich NN et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004,112:395-400.,高胰岛素血症，正常(zhngchng)血糖钳夹,第三十六页，共五十六页。,瑞格列奈与二甲双胍合用(hyng