1、第37章胰岛素及口服(kuf)降糖药,第一页，共三十四页。,糖尿病,发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；分类型(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM)自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌缺乏型(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)细胞功能低下，胰岛素相对(xingdu)缺乏、胰岛素抵抗(INR),第二页，共三十四页。,糖尿病治疗方法(fngf)及展望,型糖尿病 普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射)普通胰岛素结构改
2、造(猪胰岛素 链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替)重组(zhn z)DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素 胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、细胞系、非胰岛细胞等）,第三页，共三十四页。,型糖尿病 控制饮食 药物治疗 常用药物种类 磺酰脲类 双胍类-葡萄(p to)糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）胰岛素治疗,第四页，共三十四页。,第一节 胰岛素,第五页，共三十四页。,一.药理作用,第六页，共三十四页。,胰岛素的结构(jigu)分子量为56kD的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A链有21个氨基酸残基B链有30个氨基酸残基。,
3、第七页，共三十四页。,胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，FFA、酮体生成减少。蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。钾离子转运：激活(j hu)钠、钾-ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少,第八页，共三十四页。,二.作用(zuyng)机制,胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个(lin)13kD的-亚单位两个90kD 的-亚单位-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。,第九
4、页，共三十四页。,作用机制假说胰岛素诱导第二信使形成与INsR-亚单位结合，激活-亚单位的自身磷酸化，激活-亚基上的酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而(jn r)产生生物效应使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，加速葡萄糖的转运,第十页，共三十四页。,第十一页，共三十四页。,三.体内(t ni)过程,口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药 代谢(dixi)快，t1/2仅为9-10分钟，但作用可维持数小时 主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解 延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。用碱性蛋白质与
5、之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射,第十二页，共三十四页。,第十三页，共三十四页。,四.临床(ln chun)应用,重症糖尿病(IDDM,型）非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）合并症重度感染(gnrn)消耗性疾病高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病,第十四页，共三十四页。,其它(qt)含胰岛素的制剂,极化液由胰岛素、葡萄糖与KCl组成纠正胞内缺K+提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治心率失常 能量合剂由胰岛素、ATP与辅酶A组成用于肝炎、肝硬化、肾炎(sh
6、n yn)及心衰 胰岛素休克 精神病,第十五页，共三十四页。,五.不良反应,低血糖反应：血糖 2.77mmol/L(50mg%)致死及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷 过敏反应：异体蛋白进入人体所致(su zh)反应性高血糖：低血糖代偿性导致生长激素、NA、胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖 胰岛素耐受性 局部反应：脂肪萎缩,第十六页，共三十四页。,胰岛素耐受性 胰岛素抵抗(dkng)(insulin resistance,INR),定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物(shngw)效应明显降低,第十七页，共三十四页。
7、,分类急性型：血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降 诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态 措施(cush)：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量慢性型：每日需用胰岛素200u以上，且无并发症 抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素物质增多 受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）,第十八页，共三十四页。,课间休息,第十九页，共三十四页。,第二节 口服(kuf)降糖药,第二十页，共三十四页。,一、磺酰脲类,甲苯(ji bn)磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲(glib
8、enclamide)格列吡嗪(glipizide)格列齐特(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮(gliquidone),第二十一页，共三十四页。,(一)、药理作用机制(jzh),降血糖 内源性胰岛素释放增加（胰岛细胞）降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数目(shm)和亲和力）对水排泄的影响氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用 对凝血功能的影响第三代磺酰脲类抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力,第二十二页，共三十四页。,(二).体内(t ni)过程,口服易吸收 血浆蛋白(dnbi)结合率很高 t1/2
9、:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲 最短，作用最弱 主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出,第二十三页，共三十四页。,第二十四页，共三十四页。,(三)、临床(ln chun)应用,糖尿病 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）对产生胰岛素耐受患者，可减少(jinsho)胰岛素用量 氯磺丙脲：促进ADH分泌，治疗尿崩症,第二十五页，共三十四页。,(四).不良反应,胃肠道反应 中枢神经系统(xtng)症状 粒细胞减少，黄疸及肝损害 持久性低血糖,第二十六页，共三十四页。,(五).药物(yow)相互作用,血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。与氯丙嗪、糖皮
10、质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。口服避孕药使胰岛素分泌功能(gngnng)下降 乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖,第二十七页，共三十四页。,二.双胍类,药理作用使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加促进组织(zzh)对葡萄糖的摄取减少肝细胞糖异生减慢葡萄糖在肠道的吸收增加胰岛素与胰岛素受体结合降低胰高血糖素,第二十八页，共三十四页。,临床(ln chun)应用轻症糖尿病，肥胖病人 不良反应乳酸性酸血症及酮尿苯乙双胍（70年后弃用）,第二十九页，共三十四页。,三.-葡萄(p to)糖苷酶抑制剂,新型(xnxng)口服降糖药 机制在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶阻止1
11、，4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量,第三十页，共三十四页。,四.胰岛素增敏剂(针对胰岛素抵抗，提高(t go)机体对胰岛素敏感性),噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）临床应用产生胰岛素抵抗的糖尿病病人型糖尿病不良反应嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、上呼吸道感染(gnrn)曲格列酮明显肝毒性,第三十一页，共三十四页。,药理作用 改善胰岛素抵抗(dkng)，降低高胰岛素血症，高血糖纠正脂质代谢紊乱改善高血压：收缩压、平均血压、舒张压均下降对型糖尿病血管并发症的防治作用抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通路 明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生,第三十二页，共三十四页。,Thanks,第三十三页，共三十四页。,内容(nirng)总结,第37章胰岛素及口服降糖药。第37章胰岛素及口服降糖药。细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR)。普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射)。普通胰岛素结构(jigu)改造(猪胰岛素 链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替)。糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）。注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷。对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量。Thanks,第三十四页，共三十四页。,