1、第八章 解热(ji r)镇痛药和非甾体抗炎药,第一页，共七十页。,背景(bijng)介绍,解热镇痛药（antipyretic analgesics）系指既能使发热病人的体温降至正常，又能缓解中等(zhngdng)程度疼痛的一类药物，其中多数兼有抗炎和抗风湿作用。非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs）多有解热、镇痛作用，无甾类药物的副作用，在临床上主要侧重于抗炎、抗风湿。,第二页，共七十页。,主要(zhyo)内容,掌握(zhngw),熟悉(shx),了解,阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛的名称、化学结构、理化性质及临床用途
2、。,羟布宗、甲芬那酸、双氯芬酸钠、萘普生、美洛昔康的化学结构、理化性质及临床用途。,安乃近、丙磺舒和别嘌醇的主要理化性质及临床用途,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,解热镇痛药和非甾体抗炎药,学以致用,第三页，共七十页。,重点(zhngdin),难点(ndin),阿司匹林(s p ln)、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛的名称、化学结构、理化性质及临床用途。,典型药物的化学结构及结构特点。,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,解热镇痛药和非甾体抗炎药,第四页，共七十页。,第一节,第二节,第三节,解热(ji r)镇痛药,非甾体抗炎药,抗痛风(tn fn)药,
3、学习(xux)要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,解热镇痛药和非甾体抗炎药,第五页，共七十页。,解热(ji r)镇痛药,解热镇痛药（antipyretic analgesics）系指既能使发热病人的体温降至正常(zhngchng)，又能缓解中等程度疼痛的一类药物，其中多数兼有抗炎和抗风湿作用。,阿司匹林（Aspirin，又名乙酰水杨酸）是应用最广和最成功的合成药物之一，具有解热、镇痛和抗炎作用。目前(mqin)全球年销售量已达到400亿片,全世界每年要消耗45000吨Aspirin。,哥伦布发现新大陆之前，美洲人经常使用金鸡纳树的树皮作镇痛药。西班牙人来到那里以后发现这种树
4、的树皮还可以降低病人的体温。,第六页，共七十页。,1.解热镇痛及抗炎抗风湿作用：1）有较强的解热作用，常与其他解热镇痛药组成复方制剂(zhj)，用于感冒发热。,阿司匹林(s p ln)（aspirin）,第七页，共七十页。,2）较强的镇痛作用(zuyng)，用于头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经等慢性钝痛,第八页，共七十页。,3）大剂量(jling)（每日34g）有较强的抗炎抗风湿作用。,风湿性和类风湿性关节炎,第九页，共七十页。,常用(chn yn)制剂,第十页，共七十页。,解热(ji r)镇痛抗炎药的复方制剂表,第十一页，共七十页。,分类：水杨酸类阿司匹林(s p ln)乙酰苯胺类对乙酰氨基
5、酚 吡唑酮类安乃近,第十二页，共七十页。,1875年水杨酸毒性(d xn)大,1898年乙酰化得阿司匹林(s p ln),解热镇痛、抗炎、抗风湿新用途(yngt)：抑制血小板聚集防血栓,发现,第十三页，共七十页。,缺点：诱发并加重胃溃疡，引起胃出血，胃 穿孔。结构修饰(xish)：制成阿司匹林的盐、酰胺或酯的衍生物,阿司匹林(s p ln)铝,赖氨匹林注射液,第十四页，共七十页。,1898年，德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酸酐反应，合成了乙酰水杨酸。1899年，德国拜仁药厂正式生产这种药品(yopn)，取商品名为Aspirin,第十五页，共七十页。,通用(tngyng)名：阿司匹林化学名：（2-
6、乙酰氧基）苯甲酸商品名：乙酰水杨酸,阿司匹林(s p ln),结构(jigu),第十六页，共七十页。,储存(chcn)保管？,化学性质(huxu xngzh)？,阿司匹林(s p ln)的结构,合成？,第十七页，共七十页。,阿司匹林(s p ln)Aspirin,有酯键，在干燥空气中较稳定，若遇潮湿空气则缓缓水解(shuji)生成水杨酸和醋酸。遇热、遇碱则水解(shuji)加快。分子中无游离的酚羟基，不与三氯化铁试液发生显色反应，但水解生成水杨酸后即可显色。,白色结晶或结晶性粉末，易溶于乙醇，微溶于水羧基（酸性(sun xn)）酯基（水解性）,第十八页，共七十页。,酯的水解(shuji)（受潮
7、或酸碱溶液中）,水杨酸 沉淀(chndin),醋酸(c sun)臭气,第十九页，共七十页。,酯的水解(shuji)（中性溶液中）,酯类分子结构的邻位上有亲核性羧基，能引起分子内催化，可以使水解反应速度大大增强(zngqing)-邻助作用,第二十页，共七十页。,邻助作用是指在酰基的邻近位置(wi zhi)有亲核基团，此亲核基团能引起分子内催化，可以使水解反应速度大大增加的作用称为邻助作用。,拓展链接,阿司匹林结构中的酯键，非常容易水解成水杨酸和醋酸。水解生成的水杨酸具有软化角质的作用，故对胃黏膜构成了强烈的刺激，所以(suy)阿司匹林一定要饭后服用，且具有胃溃疡的病人一定要慎用阿司匹林。,第二十
8、一页，共七十页。,生成物水杨酸的性质(xngzh),遇三氯化铁试液显紫堇色（阿司匹林本身(bnshn)无此反应）易氧化,在碱、光线、高温、微量金属离子(lz)存在下，促进氧化,淡黄、红棕色,阿司匹林应密封、置阴凉干燥处保存,第二十二页，共七十页。,合成(hchng),本品以水杨酸为原料(yunlio)，醋酐为酰化剂，在硫酸催化下，进行乙酰化反应即得本品。,思考：根据阿司匹林(s p ln)的合成路线，在实验过程中应注意什么问题？,第二十三页，共七十页。,注意事项,1.酰化反应需无水操作，仪器必须干燥无水，水浴加热时应避免水蒸气进入锥形瓶内。2.温度不宜过高，否则会增加(zngji)副产物的生成
9、。,第二十四页，共七十页。,温度(wnd)的影响,乙酰水杨酸酐 引起(ynq)过敏,第二十五页，共七十页。,合成过程1酰化：称取水杨酸在50水浴锅内反应完全后，放冷，将反应液倾入蒸馏水中，缓慢搅拌，直至结晶全部析出。抽滤，滤饼用蒸馏水15mL分三次快速洗涤，抽干即得粗品。2精制 往粗品中加无水乙醇15ml，水浴上微热溶解，趁热抽滤，将滤液(ly)慢慢倾入到40ml热水中，自然冷至室温，析出白色结晶，待结晶析出完全后，抽滤，用3-5mL稀乙醇洗涤，抽干，得阿司匹林精品。,第二十六页，共七十页。,APC片 阿司匹林(s p ln)常与非那西丁及咖啡因制成 复方阿司匹林片俗称APC片。,第二十七页，
10、共七十页。,案例某老年患者服用了家中的阿司匹林片后，出现了胃痛、冒酸水的现象，经胃镜检查，发现胃部有多处溃疡。后经过医生调查，发现患者家中的阿司匹林片已经变质，散发出浓烈的酸臭味，并且片剂已经变黄。问题：1阿司匹林原料药呈什么状态？2根据阿司匹林的结构，分析发生(fshng)变质反应的结构部位以及发生(fshng)何种变质反应？3阿司匹林片散发酸臭味的主要物质是什么？4阿司匹林片剂为何发黄？5阿司匹林变质后对人体有什么危害？,第二十八页，共七十页。,阿司匹林(s p ln)遇湿气发生的水解反应：,第二十九页，共七十页。,贝诺酯 又名苯乐来、扑炎痛、解热(ji r)安,羧基(su j)+酚羟基
11、酯（阿司匹林）（对乙酰氨基酚）不良反应小，适合儿童老人。,前药原理(yunl),第三十页，共七十页。,酯键,酰胺键,水杨酸和对氨基(nj)苯酚，前者与FeCl3发生显色反应，后者发生重氮化偶合反应,同时(tngsh)水解,结构(jigu)与性质：,第三十一页，共七十页。,前药原理 是指经过结构改造后，把具有生物活性的原药转化为体内无活性或活性很低的化合物，在体内经酶促或非酶促反应又释放出原药而使其药理作用得到(d do)更好的发挥。这种无活性的化合物即称为前药，称原来的药物为原药。采用这种方法来提高药物生物活性的理论称为前药原理。,第三十二页，共七十页。,二、苯胺(bn n)类,发展(fzhn
12、)概况:,1886年乙酰苯胺(bn n)毒性大,共同代谢产物,非那西丁 致癌,优良的解热镇痛药，但无抗炎作用。,第三十三页，共七十页。,对乙酰氨基酚,又名扑热息痛本品用于感冒发热、关节痛、头痛、神经痛等病症的治疗，常作复方感冒药物的成分之一，尤其适用于儿童和老年患者使用。但不宜大剂量使用，严重肝肾功能(gngnng)不全者禁用。,第三十四页，共七十页。,对乙酰氨基酚的水解(shuji)及重氮化偶合反应 红色,潜在(qinzi)芳香第一胺,第三十五页，共七十页。,对乙酰氨基酚的制备 以对硝基苯酚钠为原料，在盐酸溶液中加铁粉还原生成对氨基苯酚，再用醋酸(c sun)酰化，所得粗品用热水重结晶后即得
13、本品。,第三十六页，共七十页。,案例(n l):维C银翘片是我们生活中常用的解热镇痛药物，为什么长期大量用药会导致肝功能异常？,第三十七页，共七十页。,分析 维C银翘片是由维生素C、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏为主要成分，其中对乙酰氨基酚在体内主要与葡糖醛酸或硫酸成酯被排出体外，一小部分被氧化产生N-羟基衍生物，此物可以进一步转化成毒性大的代谢物乙酰亚胺醌，再与N-酰半胱氨酸、谷胱甘肽等物质结合，最后随尿排出。如过量服用对乙酰氨基酚，使肝脏中贮存(zhcn)的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，引起肝脏损害，严重者可致昏迷甚至死亡。所以长期大量用药会导致肝功能异常。,第
14、三十八页，共七十页。,案例取对乙酰氨基酚0.1g，加稀盐酸5ml，置水浴上加热40分钟，冷却，取此溶液1ml，滴加亚硝酸钠试液58滴，振摇，加水3ml稀释后，加入碱性-萘酚试液2ml，振摇，溶液产生红色沉淀。问题：1对乙酰氨基酚原料药呈什么状态？2上述(shngsh)反应中，加稀盐酸后为什么要水浴加热？不加热有无上述(shngsh)变化？3红色沉淀是什么？该反应是哪种官能团的专属性反应？,第三十九页，共七十页。,对乙酰氨基酚加稀盐酸、亚硝酸钠、碱性(jin xn)-萘酚试液发生的反应：,第四十页，共七十页。,安乃近 Metamizole Sodium,本品于稀盐酸中，加次氯酸钠，产生瞬间消失(
15、xiosh)的蓝色，加热煮沸后变为黄色。本品分子中4位上的N-亚甲基磺酸钠具还原性，可被碘氧化成硫酸盐，并有甲醛的特嗅。本品与稀盐酸共热后，产生二氧化硫和甲醛的特臭。,本品用于高热症状(zhngzhung)，亦用于急性关节炎、头痛、牙痛、痛经、肌肉痛和偏头痛等。,三、吡唑酮类,可引起(ynq)粒细胞缺乏症，严重者可引起再生障碍性贫血。,第四十一页，共七十页。,学习(xux)小结,第四十二页，共七十页。,1.阿司匹林的基本结构(jigu)和性质,学习小结,羧基(su j)显酸性,酚酯结构(jigu)不稳定易水解,2.阿司匹林的合成过程中通常是在5060的水浴上加热进行酰化反应，注意控制好温度。3
16、.贝诺酯具有酯键和酰胺键，在酸性或碱性条件下易水解，生成的产物中对氨基苯酚可发生重氮化-偶合反应。4.贝诺酯是利用前药原理，将对乙酰氨基酚上的酚羟基与阿司匹林化学结构上的羧基形成酯键。5.对乙酰氨基酚的结构不稳定在酸性及碱性条件下可水解。,第四十三页，共七十页。,1.阿司匹林与碳酸钠溶液共热，放冷后用稀硫酸酸化，析出的白色沉淀是乙酰水杨酸 B.醋酸 C.水杨酸 D.水杨酸钠2.下列叙述与阿司匹林不符的是 A为解热镇痛药 B易溶于水 C微带臭酸味 D遇湿酸、碱、热均易水解(shuji)失效3.区别阿司匹林和对乙酰氨基酚可用ANaOH试液 BHCL C加热后加HCL试液 D三氯化铁试液,学以致用(xu y zh yng),单项选择题,C,B,D,第四十四页，共七十页。,1.阿司匹林的性质与下列叙述中哪些相符 A水溶液加热后加入三氯化铁试液，显紫堇色 B在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，且同时(tngsh)水解 C与对乙酰氨基酚生成的酯具有前药性质 D具有解热和镇痛作用，无抗炎作用 E.加水生成黄色沉淀 2.可与三氯化铁试液作用生成有色配合物的药物有 A对乙酰氨基酚 B水杨酸 C卡托普利 D布洛