1、第十篇 理化因素(yn s)所致疾病,第二章 第二节,有机磷杀虫药中毒(zhng d),李树生,学时数：2学时(xush),第一页，共四十六页。,掌握有机磷杀虫剂中毒的机制、临床表现和治疗(zhlio)掌握阿托品、长托宁和胆碱酯酶复活剂的作用原理及使用，阿托品化的表现了解血液净化疗法在有机磷杀虫剂中毒中的应用,讲授(jingshu)目的和要求,第二页，共四十六页。,讲授(jingshu)主要内容,概述病因(bngyn)中毒机制临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗,第三页，共四十六页。,1.有机磷杀虫药中毒(zhng d)概况：,有机磷农药中毒(zhng d)占急诊中毒(zhng d)的49.1
2、%，居各种中毒之首在中毒死亡者中因服有机磷农药中毒致死者占83.6%国外经验表明,推广急性有机磷农药中毒标准化及规范化治疗是降低死亡率的重要措施,概 述,第四页，共四十六页。,2.有机磷杀虫药理化(lhu)性质,有机磷杀虫药呈油状或结晶状，淡黄至棕色，稍有挥发性有大蒜臭味难溶于水，不易溶于多种有机溶剂在酸性环境(hunjng)中稳定，在碱性条件下易分解失效。但甲拌磷和三硫磷耐碱，敌百虫遇碱能变成毒性更强的敌敌畏。较易通过皮肤和黏膜、呼吸道及消化道吸收 有机磷的化学结构式,第五页，共四十六页。,常见(chn jin)的有机磷杀虫剂,剧毒(j d)类（LD5010mg/kg）中度毒类（LD50 在
3、100 1000mg/kg）,高毒类（LD50在10100mg/kg）低毒类（LD50 在1000 5000mg/kg）,甲拌磷（3911）,内吸磷（1059）,对硫磷（1605）,毒鼠磷、苏化203、特普,第六页，共四十六页。,病 因,使用(shyng)性中毒,生活(shnghu)性中毒,生产性中毒(zhng d),第七页，共四十六页。,毒物的吸收(xshu)和代谢,迅速分布(fnb)全身各脏器 以肝浓度最高 其次为肾、肺、脾 肌肉和脑最少,主要在肝内代谢进行(jnxng)生物转化,主要经胃肠道、呼吸道、皮肤 和黏膜吸收,氧化后毒性反而增强,吸收后612小时血中浓度达高峰,通过肾由尿排泄,4
4、8小时后完全排出体外,第八页，共四十六页。,有机磷农药(nngyo)和胆碱酯酶结合示意图,中毒(zhng d)机制,第九页，共四十六页。,体内(t ni)胆碱酯酶的分布和作用,胆碱酯酶（体内ChE）真性 假性 乙酰胆碱(dn jin)脂酶（AChE）丁酰胆碱(dn jin)脂酶 存在于中枢神经系统灰质 存在于中枢神经系统白质 红细胞 血浆、肝、肾 交感神经节 肠黏膜下层、运动终板 腺体中 水解乙酰胆碱脂酶作用最强 水解丁酰胆碱脂酶（但难水解乙酰胆碱）,第十页，共四十六页。,有机磷杀虫药抑制(yzh)胆碱脂酶,有机磷杀虫药+磷酰化胆碱酯酶（稳定(wndng)）乙酰胆碱酯酶 乙酰胆碱 体内蓄积 降
5、解受阻 胆碱能神经先兴奋后抑制,毒蕈碱样症状(zhngzhung),烟碱样症状,中枢神经系统症状,第十一页，共四十六页。,中毒(zhng d)机制,第十二页，共四十六页。,临床表现,急性胆碱能危象：毒蕈碱样症状（muscarinic symptoms)烟碱样症状(nicotinic symptoms)中枢神经系统症状 局部损害(snhi)中间型综合征（intermediate syndrome)迟发性多发神经病(delayed polyneuropathy),第十三页，共四十六页。,胆碱能受体各亚型在体内(t ni)的分布,受体名称 受体亚型 分 布毒蕈碱(M）型受体 M1 腺体，胃黏膜 M2
6、 心脏、中枢和外周神经元突触前膜 M3 腺体、平滑肌、脑烟碱（N）型受体 N1（神经元型）神经节后神经元胞体上、中枢 神经 N2（肌肉(jru)型）运动终板（神经肌肉(jru)接头）突 触后膜,第十四页，共四十六页。,副交感神经(jiogn-shnjng),第十五页，共四十六页。,毒蕈碱样症状(zhngzhung)（M样症状）,副交感神经末梢兴奋：平滑肌痉挛和外分泌腺分泌增强。平滑肌痉挛表现：瞳孔缩小、胸闷气短、呼吸困难，恶心呕吐、腹痛腹泻；括约肌松弛表现：大小便失禁；腺体分泌增加(zngji)：大汗流涎、口吐白沫、流泪、流涕；气道分泌物明显增多：咳嗽、气急、呼吸道分泌物增多、支气管痉挛、两肺
7、有干或湿性罗音、严重者发生肺水肿或呼吸衰竭死亡；其他：视物模糊、心率减慢。,第十六页，共四十六页。,烟碱(yn jin)样症状（N样症状）,乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过度蓄积和刺激横纹肌纤维束颤动（面、眼睑、舌、四肢）肌颤 全身肌肉强直性痉挛 全身性紧束和压迫感肌力(j l)减退或瘫痪 呼吸肌麻痹引起呼吸衰竭或停止乙酰胆碱刺激交感节后纤维 释放儿茶酚胺 血管收缩，心率增快、血压升高、心律失常,第十七页，共四十六页。,中枢神经系统(xtng)症状,受乙酰胆碱刺激后出现头昏、头痛、嗜睡疲乏(pf)、共济失调、烦燥不安、谵妄、抽搐和昏迷等，有的发生呼吸、循环系统衰竭而死亡。,第十八页，共四十六页
8、。,中间(zhngjin)型综合征,与胆碱酯酶受到长期抑制，影响神经-肌肉接头处突触后功能(gngnng)有关常发生在急性中毒症状恢复后1-4天表现为颈屈肌、脑神经支配肌、肢体近侧肌和呼吸肌瘫痪，出现眼睑下垂、眼外展障碍、面瘫通常4-18天缓解，严重者发生呼衰死亡与ChE长期受抑制，影响神经肌肉接头处突触后功能有关,第十九页，共四十六页。,迟发性多发性神经病,多在急性中毒症状消失后2-3周发生(fshng)出现感觉、运动型多发性神经病变表现主要累及肢体末端,出现下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩与杀虫剂抑制神经靶酯酶并使其老化有关,第二十页，共四十六页。,实验室检查(jinch),全血胆碱(dn jin)
9、脂酶活力测定（ChE）（正常值为100%）轻度中毒：50%70%中度中毒：30%50%重度中毒：30%以下 毒物分析：呕吐物、首次洗胃液尿中有机磷代谢产物的测定,第二十一页，共四十六页。,诊断(zhndun)与鉴别诊断(zhndun),毒物接触史：有口服或接触有机磷酸酯类杀虫剂史典型的症状、体征：如瞳孔呈针尖样、大汗淋漓、腺体分泌增多（流涎）、肌肉颤动和意识障碍等实验室检查：全血胆碱酯酶活力测定示血ChE活力降低除外以下疾病1、中暑：常在夏季或高热环境中发生，昏迷，体温过高。2、急性胃肠炎：常有不洁饮食史，发病有自限性，呕吐腹泻(fxi)为主，粪便见脓细胞等。3、脑炎：常有高热、头痛、呕吐等症
10、状，脑膜刺激征，Babinski征等病理反射阳性，浅反射消失，深反射亢进，脑脊液压力轻度增高，白细胞（50-500）/mm3。4、食物中毒：常无流涎、多汗、瞳孔缩小、肌颤、意识障碍，胆碱酯酶活性正常。,第二十二页，共四十六页。,1.拟除虫菊酯类中毒：口腔和胃液无特殊臭味，血ChE活力正常；2.杀虫脒中毒：以嗜睡、发绀、出血性膀胱炎为主要表现(bioxin)，而无瞳孔缩小和腺体分泌增加等表现(bioxin)；3.口服乐果和马拉硫磷中毒患者，急救后病情好转，在数日至一周后突然变化，可重新出现OPI急性中毒症状，或肺水肿或突然死亡。这种临床“反跳”现象可能与残留在皮肤或体内的OPI重吸收或解毒药停用
11、过早有关。,必须与拟除虫菊酯类中毒及杀虫脒中毒鉴别 了解有无(yu w)其它杀虫剂混合中毒。,第二十三页，共四十六页。,中毒程度(chngd)的判定,目的-决定解毒剂的首次剂量轻度中毒：以M样症状为主，ChE活性70%50%中度中毒：M样症状加重，出现N样症状，ChE活性50%30%重度中毒：除上述症状外合并(hbng)肺水肿，抽搐、昏迷，呼吸肌麻痹和脑水肿，ChE活性30%,第二十四页，共四十六页。,治 疗,紧急处理清除毒物应用解毒药（1）胆碱酯酶复能药（2）抗胆碱药对症处理血液净化(jnghu)治疗,第二十五页，共四十六页。,紧急(jnj)处理,重度中毒呼吸抑制：清除气道分泌物，保持气道通
12、畅(tngchng)，给氧，依据病情给予气管插管呼吸机辅助通气。肺水肿应用阿托品，不能应用氨茶碱和吗啡。脑水肿昏迷：甘露醇和糖皮质激素。心脏停搏时，行体外心脏按压复苏等。,第二十六页，共四十六页。,清除(qngch)毒物,离开现场(xinchng)清理毒物,清洗(qngx)皮肤,洗胃,导泻,注意：洗胃时，2NaHCO3对敌百虫忌用（在碱性溶液中可以变成毒性大10倍的敌敌畏）；1:5000高锰酸钾溶液对对硫磷忌用（可被氧化为毒性更大的对氧磷或马拉氧磷）首次洗胃后保留胃管，间隔34小时重复洗胃，直至洗出液清亮为止。,第二十七页，共四十六页。,第二十八页，共四十六页。,解毒(ji d)治疗,解毒剂种
13、类(zhngli)：ChE复能药（重活化剂）抗胆碱药 复方制剂 对症治疗解毒剂应用原则：早期、足量 联合、重复,第二十九页，共四十六页。,胆碱酯酶复能药,肟类化合物能使被抑制的胆碱酯酶恢复活性作用原理（附图）常用(chn yn)药物：首选氯解磷定（PAM-CL），次选碘解磷定（PAM-I）.首次给药要足量，指征为外周N样症状（如肌颤）消失，血ChE活性恢复50%60%以上。通常，中毒表现消失，血ChE活性在50%60%以上，即可停药。双复磷（DMO4），双解磷(TMB4)胆碱酯酶复能药对解除烟碱样毒性作用明显PAM-I、PAM-Cl对甲拌磷、内吸磷、对硫磷、甲胺磷、乙硫磷疗效好DMO4对敌百虫
14、、敌敌畏疗效较碘解磷定为好,第三十页，共四十六页。,胆碱酯酶复能药的作用(zuyng)原理,第三十一页，共四十六页。,抗胆碱(dn jin)药,阿托品能拮抗乙酰胆碱对副交感神经和中枢神经系统的作用。对抗毒蕈碱样症状和兴奋呼吸中枢。对烟碱样症状、恢复胆碱酯酶活力及晚期呼吸肌麻痹无效应及时、足量、反复使用。注意严重心动过速、高热慎用阿托品化指征：瞳孔扩大，口干、皮肤干燥、心率增快（90100次/分）和肺湿罗音消失，此时应减少阿托品剂量或停药。如出现瞳孔明显扩大、神志模糊(m hu)、狂燥不安、抽搐、昏迷和尿潴留等为阿托品中毒，立即停用阿托品。治疗最理想是胆碱酯酶复能药、阿托品二药合用,阿托品化神志
15、渐清，轻度烦躁瞳孔扩大，不再缩小颜面潮红，皮肤干燥心跳加快，体温升高(shn o)肺部啰音，逐渐消失,第三十二页，共四十六页。,胆碱受体阻断(z dun)药,M胆碱受体阻断药（外周性抗胆碱能药）阿托品和山莨菪碱等主要作用(zuyng)于外周M受体，能缓解M样症状，对N受体无明显作用(zuyng)。N胆碱受体阻断药（中枢性抗胆碱能药）东莨菪碱、苯那辛、苯扎托品、丙环定等，对中枢M和N受体作用强，对外周M受体作用弱。,第三十三页，共四十六页。,复方(ffng)制剂,解磷注射液是一种既有较强的周围作用(zuyng)，又有中枢性的抗胆碱药及胆碱酯酶重活化剂组成的新型复方制剂每支含阿托品3mg、氯解磷定
16、400mg和苯那辛3mg能活化被有机磷农药抑制的胆碱酯酶，拮抗积聚的乙酰胆碱能受体的作用首次剂量：轻度1/21支，中度12支，重度23支，im（肌注）or iv（静推），重复用药35次。但尚需分别另加氯解磷定，轻度0.5g,中度0.51g,重度11.5g。,第三十四页，共四十六页。,解毒(ji d)治疗方法,第三十五页，共四十六页。,长托宁抗胆碱(dn jin)作用的选择性,放射性配体受体结合实验 动物实验和临床试验 证实长托宁对外周M受体和中枢、受体均有作用，但主要选择性作用于M受体亚型M1（肺组织有受体）、M3(平滑肌和腺体为M3受体），对M2（心肌为受体）无明显作用，对心率(xn l)无明显影响。长托宁主要作用部位：脑、腺体和平滑肌等对心脏或神经元突触前膜M2受体无明显作用,第三十六页，共四十六页。,长托宁与阿托品的药代动力学比较(bjio),药物(yow),达峰时间(shjin)（h）,半衰期（h）,分布,排泄,长托宁,0.56,10.34,广泛,代谢产物（尿、胆）,阿托品,0.68,3.75,广泛,50原形，50代谢（尿）,与阿托品相比，长托宁起效快、疗效强；副作用小；作用时