1、类风湿关节炎,Rheumatoid Arthritis,第一页，共五十五页。,概论(giln),类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是以外周对称性多关节(gunji)慢性炎症为主要表现的一种全身性自身免疫病。在我国患病率为0.320.36%。可见于任何年龄和地区。以3550岁青壮年居多。女性发病率高，为男性的23倍。,第二页，共五十五页。,概论(giln),临床特征为多关节、对称性、外周关节为主，关节肿胀、疼痛、活动受限。病理特征为滑膜炎。渐形成滑膜血管(xugun)翳，破坏关节软骨及软骨下骨，造成关节破坏。血清学特征为出现多种抗体，如类风湿因子、抗核周因子、抗角蛋白
2、抗体等。,第三页，共五十五页。,病因(bngyn),感染：并未在RA的关节液中分离(fnl)出病原体，但血清中对某些病毒、细菌、支原体的抗体滴度升高。改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达(逆转录)活化B淋巴细胞(EB病毒-抗变性胶原蛋白Ab)活化T淋巴细胞和巨噬细胞（超抗原）分子模拟（EB gp100与HLA-DR4 70-74AA）,第四页，共五十五页。,病因(bngyn),遗传流行病学调查(dio ch)显示RA有遗传倾向：与RA有血缘关系者患病率是无血缘关系者的3.6倍，同卵双生RA的一致率为30%。分子生物学检测发现RA的共同表位：HLA-DR4（0401，0404，0405）的第三高变区的
3、70-74氨基酸有共同序列，即谷氨酸-精（赖）氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸（QRRAA/QKRAA）。,第五页，共五十五页。,发病(f bng)机制,抗原呈递：感染，病原体进入人体(rnt)，巨噬细胞吞噬、处理、与细胞膜HLA-DR4结合，抗原呈递，同时分泌IL-1、6、8、TNFT细胞激活：抗原-HLA-DR4复合物与T细胞上的TCR结合、细胞因子激活Th细胞（CD4+T细胞），激活的T细胞又分泌IL-2、3、4和干扰素B 细胞激活：B 细胞激活、分化为浆细胞，分泌Ig。其中RF和Ig形成免疫复合物在关节局部和关节外沉积造成滑膜炎和关节外病变。细胞因子：细胞因子促进花生四烯酸代谢，激活胶原酶
4、和破骨细胞，关节破坏。,第六页，共五十五页。,M,T,B,CKs(IL-1,2,3,4,6,8,TNF,IFN-）,P,RF(IgG,IgM),ICs,PGsLysosomeO2-,免疫反应 炎症(ynzhng)毁损,骨,关节(gunji)囊,关节(gunji)软骨,正常滑膜,滑膜血管翳,蛋白多糖合成抑制（IL-1）,骨重吸收（IL-1）,滑膜细胞分泌胶原酶、PGs、MMPs（IL-1、TNF诱导）,中性粒细胞积聚和激活（GM-CSF、IL-8、TNF、TGF）,第七页，共五十五页。,病理(bngl),RA的基本病理改变是滑膜炎。绒毛血管翳是造成关节破坏的的病理基础。血管炎是关节外表现(bio
5、xin)的病理基础。类风湿结节是血管炎的一种表现,第八页，共五十五页。,第九页，共五十五页。,第十页，共五十五页。,第十一页，共五十五页。,第十二页，共五十五页。,第十三页，共五十五页。,临床表现,全身(qun shn)症状 关节表现 晨僵 疼痛与压痛 关节肿 关节畸形 关节功能障碍,第十四页，共五十五页。,临床表现,关节外表现 类风湿结节 类风湿血管炎 肺（肺间质病变、结节样改变、胸膜炎）心包炎 胃肠道 肾 神经系统(shnjngxtng)（脊髓受压、周围神经病变）血液系统 干燥综合征,第十五页，共五十五页。,第十六页，共五十五页。,第十七页，共五十五页。,Wrist,第十八页，共五十五页。
6、,MRI可以(ky)显示关节炎性反应初期出现的滑膜增厚、骨髓水肿和轻度关节面侵蚀，,磁共振成像(MRI),第十九页，共五十五页。,超声检查(jinch),高频超声能清晰显示关节腔、关节滑膜、滑囊、关节腔积液、关节软骨厚度及形态等彩色多普勒血流显像(CDFI)和彩色多普勒能量图(CDE)能直观地检测关节组织内血流的分布，反映滑膜增生的情况，并具有很高的敏感性。动态判断关节积液量的多少和距体表的距离，用以指导关节穿刺(chunc)及治疗,第二十页，共五十五页。,实验室和其他(qt)检查,血沉 C反应蛋白 类风湿因子 免疫复合物和补体(bt)关节滑液 关节X线检查 类风湿结节活检,第二十一页，共五十
7、五页。,类风湿因子(ynz)（RF）,6080%RF(+)，早期可阴性(ynxng)阳性正常人可发展成RA 持续性和较严重的RA PUMCH：早期RA 44.5%RF(+),第二十二页，共五十五页。,诊断(zhndun)和鉴别诊断(zhndun),晨僵 关节内及周围的僵硬感在获得最大改善前至少持续1h。3个或更多关节区的关节炎 医生观察到至少三个关节区同时有软组织肿胀或积液，不只是骨性肥大(fid)。14个可能累及的关节区是右或左近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝和跖趾关节。手关节关节炎 腕、掌指或近端指间关节的关节炎。对称性关节炎 身体两侧相同关节区的同时受累。,第二十三页，共五十五页。
8、,诊断(zhndun)和鉴别诊断(zhndun),类风湿结节 骨突出部位、伸侧面或关节(gunji)邻近区域有皮下结节。血清类风湿因子 任何方法证明血清类风湿因子量异常，而同样方法在正常对照人群中阳性率小于5。放射学改变 在手和腕后前位的关节相上有典型的RA的放射学改变，这必须包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确的骨质脱钙。*标准第14项必须至少持续6周，标准第25项必须由医生观察到。,第二十四页，共五十五页。,诊断(zhndun)和鉴别诊断(zhndun),第二十五页，共五十五页。,第二十六页，共五十五页。,第二十七页，共五十五页。,第二十八页，共五十五页。,第二十九页，共五十五页。,第
9、三十页，共五十五页。,第三十一页，共五十五页。,治疗(zhlio),治疗目的减轻症状控制(kngzh)发展促进修复治疗措施一般治疗药物治疗手术治疗,第三十二页，共五十五页。,治疗(zhlio),一般治疗休息(xi xi)关节制动关节功能锻炼物理治疗药物治疗非甾体抗炎药（NSAIDs）慢作用抗风湿药（SAARDs）糖皮质激素,第三十三页，共五十五页。,常用(chn yn)于治疗类风湿关节炎的NSAIDs,分类(fn li),英文,每日总剂量(jling)（mg),每次剂量（mg),半衰期（h),次/d,非酸性类 萘丁美酮 nabumetone 24 1000-2000 1000 1-2 息康类
10、炎痛喜康 piroxicam 30-86 20 20 1 烯醇酸类 美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-151 1 磺酰苯胺类 尼美舒利 nimesulide 2-5 400100-200 2 昔布类 塞来昔布 celecoxib 11 200-400 100-200 1-2 罗非昔布 rofecxib 17 25 25 1,第三十四页，共五十五页。,慢作用(zuyng)抗风湿药物（SAARDs）,甲氨喋呤(methotrexate,MTX)作用机制(jzh)：MTX是叶酸合成拮抗剂，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能转换为四氢叶酸，干扰核苷酸代谢而阻断了DNA合成；同时可抑制抗
11、体反应和某些炎症介质释放(如可溶性IL-2)而具有抗炎作用。临床应用：MTX7.520mg，一周一次，口服，静注和或静滴均可。为治疗RA的基础药，其起效快，用药68周，病情可缓解，并可长期使用(35年)。毒副作用：(1)纳差，口腔炎等，可加叶酸片缓解，并不影响疗效。(2)肝酶升高，尤其是嗜酒、病毒性肝炎、肥胖(脂肪肝)、糖尿病者易出现。(3)血细胞减少。(4)其他：增加感染机会，脱发等。,第三十五页，共五十五页。,慢作用(zuyng)抗风湿药物（SAARDs）,柳氮磺胺(hun n)吡啶(salicylazosulfapyridine,SASP)SASP为5-氨基水扬酸(5-ASA)和磺胺吡腚
12、(SP)通过氮键连接的酸性化合物。既有水扬酸类抗风湿作用，又有磺胺类抗炎作用。作用机制可能为：抑制白细胞和淋巴细胞反应；抑制肠道中的某些抗原性物质：抑制血管增生。临床应用：治疗类风湿关节炎剂量从1.0g/d开始渐加量至2.0g/d，疗效不满意可加至3.0g/d。毒副作用：皮疹；肝酶异常；尿常规异常；消化道症状；血细胞和精子减少等。,第三十六页，共五十五页。,慢作用(zuyng)抗风湿药物（SAARDs）,金制剂(zhj)(gold compound)作用机制不十分清楚，抑制T、B淋巴细胞、巨噬细胞活化，减少免疫球蛋白而使RF，ESR,CRP等下降；抑制关节腔内的基质金属蛋白酶。临床应用金诺芬(
13、auranofin,商品名：瑞得)是一种口服金，3mg，每日两次。毒副作用：皮疹、肾毒性、消化道症状、血小板减少等。,第三十七页，共五十五页。,慢作用(zuyng)抗风湿药物（SAARDs）,D-盐酸青霉胺(D-Penicillamine,DPA)作用机制：为青霉素代谢产物(chnw)。抑制纤维血管组织增生；抑制多形核白细胞髓过氧化酶；清除自由基；干扰抗原递呈。临床应用：口服剂量开始250mg/d，13月后无不良反应，可增至500mg/d，最大可用750mg/d。毒副作用：(1)皮疹，粘膜溃疡；(2)味觉减退或金属异味，纳差、恶心等；(3)蛋白尿等肾脏损害；(4)白细胞，血小板减少等骨髓毒性；
14、(5)可导致自身抗体出现，引起“药物性狼疮”或“免疫介导综合征”。,第三十八页，共五十五页。,慢作用(zuyng)抗风湿药物（SAARDs）,抗疟药(氯喹chloroquine,羟氯喹Hydrochloroquine)作用机制：(1)抗炎作用：降低磷脂酶A等多种酶的活性；稳定溶酶体膜；抑制粒细胞的趋化和吞嗜；(2)抑制免疫：降低抗原(kngyun)递呈反应；抑制IL-1；(3)抗感染因子：除抗疟外，还可抑制某些细菌的繁殖和病毒感染。临床应用：常用剂量羟氯喹400mg/d(6mg/kg/d)或氯喹250mg/d(4mg/kg/d)。口服3月左右，才能达到稳定的血药浓度并见效。毒副作用：(1)眼睛
15、：视网膜病变致视力下降，失明：角膜沉积出现虹视。每6月查一次眼睛。(2)其它：心肌、骨胳肌损伤；骨肠道反应；耳毒性；皮肤色素沉着等。,第三十九页，共五十五页。,慢作用(zuyng)抗风湿药物（SAARDs）,硫唑嘌呤(azathioprine,Azp)作用机制：阻断次黄嘌呤转化为腺嘌呤和鸟嘌呤核苷酸而阻断核酸合成，主要作用于DNA合成期。抑制T、B淋巴细胞的绝对数减少；同时减少免疫复合物在肾脏的沉积。临床应用：剂量为50150mg/d。毒副作用：纳差、恶心呕吐；骨髓抑制；药物肝炎；脱发(tuf)，增加感染机会等。,第四十页，共五十五页。,慢作用(zuyng)抗风湿药物（SAARDs）,环磷酰胺
16、(cyclophosphamide,CTX)作用机制：CTX为烷化剂。(1)抑制DNA合成，干扰细胞增殖；(2)减少T、B淋巴细胞绝对数和B淋巴细胞功能；(3)抑制各种抗原引起的抗体的反应；对成熟的B淋巴细胞抑制较强，降低升高的球免疫蛋白。临床应用：剂量为0.51g/m2体表面积，静滴，一月一次，也可根据病情轻重调整间隔时间。口服CTX常用量为50100mg/d。毒副作用：(1)纳差、恶心呕吐；(2)骨髓抑制；(3)药物(yow)性肝炎；(4)增加感染机会。如带状疱疹等；(5)抑制性腺，致畸；(6)其他；脱发、出血性膀胱炎、远期致癌等。,第四十一页，共五十五页。,慢作用(zuyng)抗风湿药物（SAARDs）,雷公藤作用(zuyng)机制：抑制淋巴细胞、单核细胞及抗炎作用。临床应用：有多种剂型可供选用，多甙为20mg，tid。毒副作用：1、性腺毒性。2、肝损害。3、胃肠道反应。4、皮肤色素沉着，指甲变软。,第四十二页，共五十五页。,类风湿关节炎的生物(shngw)治疗,Etanercept为重组的TNF受体P75与IgGFc段融合蛋白，在体内和细胞表面的TNF受体竞争性结合循环中可溶性