1、特殊人群的临床药理与治疗学,中南大学临床药理研究所,第一页，共六十二页。,什么(shn me)是特殊人群？,妊娠期及哺乳期妇女(fn)小儿老年人,第二页，共六十二页。,第一节、妊娠期及哺乳期的临床药理,孕妇用药的统计情况，平均3-4种，甚至可达10种：焦虑、烦燥镇静、安眠药 环境污染、流产(li chn)先兆保胎药 感染、感冒抗生素 妊娠高血压降压、利尿药 妊娠糖尿病降糖药,第三页，共六十二页。,孕妇用药(yn yo)著名的“反响停事件,20世纪60年代，著名的“反响停事件，动物无致死量，“无毒性镇静剂，1957西德上市，在欧洲(u zhu)被广泛用于妊娠反响，1961年报告与海豹肢畸胎有关妊
2、娠4-6周100mg即致，59-62年发生10000余例。,第四页，共六十二页。,“反响停事件(shjin)与“海豹肢畸形,第五页，共六十二页。,“反响停事件(shjin)始末,1957年德国公司作为镇静(zhnjng)催眠剂上市；“反响停风行欧洲各国和加拿大，联邦德国一个月卖出了一吨；美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反响停的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请；负责审批该项申请的是刚到FDA工作的弗兰西斯凯尔西；她发现，“反响停对人有非常好的催眠作用，但动物催眠效果不明显；凯尔西坚持要有更多的研究数据；梅里尔公司的不满；澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国?柳叶刀?杂志上报告“反
3、响停能导致婴儿畸形。从1961年11月起，“反响停在世界各国陆续被强制撤回；梅里尔公司也撤回了申请；研发“反响停的德国公司被迫倒闭；肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。,弗兰西斯凯尔西,第六页，共六十二页。,一、药物(yow)代谢与转运,1.1 孕妇的药物代谢(dixi)1药物的口服消化与吸收：,胎盘分泌一种(y zhn)绒毛促性腺激素,怀孕,抑制胃酸分泌,消化酶活性降低,药物在胃肠停留时间延长,对药物的口服吸收更慢而且更平安,消化功能减弱,恶心、呕吐、食欲下降、喜酸,第七页，共六十二页。,2药物的静脉注射(jn mi zh sh)与吸收：,血液(xuy)量增长20%以上,妊娠(rn
4、shn)晚期,下肢静脉血液回流不畅,影响药物经皮下或肌内注射的吸收,胎儿和增大的子宫压迫盆腔静脉和髂静脉,如需快速起效者应静脉注射,一、药物代谢与转运,第八页，共六十二页。,一、药物代谢(dixi)与转运,3药物(yow)分布：,血容量(rngling)增加，最高可增加50%,孕妇,血浆药物被稀释,需提高药物需要量,第九页，共六十二页。,一、药物代谢(dixi)与转运,4药物与蛋白(dnbi)结合：,血容量(rngling)增加,孕妇,单位体积血清蛋白含量降低,低血清蛋白血症,结合型药物减少,血内游离药物增多,到组织和胎盘的药物增加,对于蛋白结合率高的药物而言：妊娠期用药效率增加,如：地西泮、
5、苯巴比妥、地塞米松,第十页，共六十二页。,5肝脏(gnzng)代谢作用：,一、药物代谢(dixi)与转运,雌激素水平(shupng)增高,孕妇,胆汁在肝脏中淤积,药物从肝脏的代谢和去除减慢,依赖肝脏代谢的药物剂量可能需要调整,如：米达唑仑、瑞格列奈等,第十一页，共六十二页。,6药物(yow)的排出：,一、药物(yow)代谢与转运,肾血流量增加(zngji)35%,孕妇,药物从肾脏的排泄加速,肾小球滤过虑增加50%,第十二页，共六十二页。,1.2 胎盘与药物(yow)转运,1转运部位(bwi)：几乎所有药物都能透过胎盘，转运到胎儿体内，也能从胎儿转运到母体，转运部位在胎盘的血管合体膜VEM。,胎
6、盘绒毛(rngmo)面积成正比,药物交换的速度,药物转运加速,胎盘厚度成反比,妊娠晚期,VEM厚度为早期1/10,绒毛面积约为中期12倍,第十三页，共六十二页。,2影响(yngxing)因素：,分子量小,血浆(xujing)蛋白结合率低,非离子化程度(chngd)高,脂溶度高,容易透过胎盘,1.2 胎盘与药物转运,非离子型药物可以自由穿透，而离子型药物就被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障ion trapping。,第十四页，共六十二页。,2.1 胎儿药理(yol)特点1药物吸收：,二、药理(yol)特点,主要通过(tnggu)胎盘,其次吞咽羊水5-70ml/小时,皮肤吸收,第十五页，共六十二
7、页。,2药物(yow)分布：,二、药理(yol)特点,正常(zhngchng)时,药物在胎儿体内分布与胎儿血液循环一致,缺氧时,分布于血流量大的脑和肝脏,主要分布于脑,第十六页，共六十二页。,3药物(yow)代谢和排泄：,二、药理(yol)特点,肾脏发育(fy)不完全,对药物解毒能力低,通过胎盘,经母体排泄和解毒药物,肝药物酶系统发育不完全,排泄缓慢,易蓄积中毒,易中毒,胎儿,第十七页，共六十二页。,1药物(yow)吸收：,2.2 新生儿药理(yol)特点,胃产酸少,药物吸收(xshu)增加,胃肠道相对吸收面积大、通透性强,药物失活减少,药物吸收增加,新生儿,第十八页，共六十二页。,2药物(y
8、ow)分布：,2.2 新生儿药理(yol)特点,新生儿液体(yt)约占体重70%,早产儿高达85%,药物分布于不相关组织如脂肪的比例相对少,通过血液循化到达靶器官和靶点的比例高,药物作用强,第十九页，共六十二页。,3药物代谢(dixi)和排泄：,肾小球滤过(l u)率低,肝药物酶系统发育(fy)不完全,药物排泄慢,作用时间长,新生儿,药物解毒能力低,半衰期延长,2.2 新生儿药理特点,总而言之，新生儿对药物敏感！,第二十页，共六十二页。,2.3 哺乳期药理(yol)特点,案例：贵州省某医院母亲生育胎儿平产过程中实施外阴侧切术使用(shyng)可待因镇痛2.持续母乳喂养3.13天后，婴儿死亡,第
9、二十一页，共六十二页。,可能(knng)原因：,可待因,经母亲肝脏(gnzng)代谢,生成(shn chn)吗啡,随血液循环进入乳汁,婴儿吸吮,呼吸抑制,死亡,母亲很可能为药物代谢酶CYP2D6*2突变超快代谢者,2.3 哺乳期药理特点,第二十二页，共六十二页。,2.3 哺乳期药理特点(tdin)哺乳儿每天可吸吮乳汁800-1000ml，而几乎所有药物均可通过血浆乳汁屏障转运至乳汁。故哺乳期用药尤其应重视，母亲用药的成人剂量将直接影响哺乳儿。1药物浓度：乳汁中药物顶峰与母亲血药顶峰可不一致，一般比血药顶峰晚出现30-120分钟，消散时间延长；2药物的PH值：母体血液PH=7.357.45，乳汁
10、PH值=6.357.30，弱碱性药物易进入乳汁，如红霉素、异烟肼等，乳汁中的浓度可大于或等于血药浓度；反之，弱酸性药物不易进入乳汁，如青霉素、磺胺等，乳汁中浓度低于血药浓度。,第二十三页，共六十二页。,2.3 哺乳期药理(yol)特点,3脂溶性：脂溶性强的非离子型药物易溶于母乳的脂肪中，被哺乳儿吸收；而水溶性药物难以向乳汁转运；4血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合后难以透过生物膜进入乳汁，故蛋白结合率高而游离型药物少的磺胺(hun n)、苯唑西林等难以向乳汁转运；,第二十四页，共六十二页。,5分子量大小：分子量200的药物，如酒精、吗啡、四环素等可单纯扩散进入乳汁，而胰岛素、肝素等高分子化合物
11、难以向乳汁转运；6母体因素：母体乳汁中脂肪过多，有利于脂溶性药物向乳汁转运；母体假设肾功能不全，对药物解毒和排泄能力降低，乳汁中的药物也将相应(xingyng)增多。,2.3 哺乳期药理(yol)特点,第二十五页，共六十二页。,3.药物的不良影响及用药(yn yo)选择,3.1 药物对胎儿(ti r)及新生儿的不良影响：1药物的性质：,脂溶性高,易透过(tu u)胎盘,离子化程度高,不易透过胎盘,分子量小,易透过胎盘,第二十六页，共六十二页。,3.药物的不良影响及用药(yn yo)选择,2药物(yow)的剂量：,剂量(jling)大,重复使用,持续时间长,造成胎儿损害，甚至死亡,第二十七页，共
12、六十二页。,3.药物的不良影响及用药(yn yo)选择,3药物的亲和性：由于遗传异质(y zh)的存在，人与人之间，人与动物之间的药物亲和性可能存在很大差异。如“反响停事件，人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比狗敏感200倍，比田鼠敏感700倍；,第二十八页，共六十二页。,4用药(yn yo)时胎龄：,3.药物(yow)的不良影响及用药选择,受精(shu jng)后2周内,全或无,胚胎早期死亡、流产,不受影响、继续发育,受精后3-8周内,致畸高度敏感期,形态异常，形成畸形,9周以后,功能完善期,生长受限、低体重和功能行为异常,第二十九页，共六十二页。,3.2 妊娠期用药(yn yo)原那
13、么,1生育年龄：任何医生对育龄妇女问病史时需询问末次月经及是否怀孕，以免“忽略用药；2有急慢性疾病应注意在孕前治疗；女方如患有心脏病、肾脏病、高血压等应考虑(kol)能否承受孕产全过程。女方如患有精神病、糖尿病、癫痫、甲状腺功能异常等，治疗中不宜妊娠。一些良性肿瘤：如乳腺或盆腔内良性肿瘤以及经常发作的慢性阑尾炎等，均易在孕前手术。否那么孕期加重再行治疗，不管麻醉或手术中问题均可影响妊娠或胎儿。恶性肿瘤均应治疗后再妊娠。男女一方患有传染性疾病：如肺结核、病毒性肝炎、淋病、锋利湿疣等在传染期均不宜受孕。,第三十页，共六十二页。,3杜绝孕妇自服药；4孕妇患病，必须服药时，应选取有效且对胎儿平安的药物
14、，根据FDA分级ABCDX级；5早孕期间服用过明显致畸的药物应考虑终止妊娠(rnshn)；6哺乳期用药一般无需中断哺乳，可选择哺乳后立即服药，尽可能延长下一次哺乳，延长服药-哺乳间隔时间，减轻乳汁中的药物浓度；,3.2 妊娠期用药(yn yo)原那么,第三十一页，共六十二页。,3.3 FDA 将药品(yopn)平安性分类：,A：在早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险(wixin)(并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据)，可能对胎儿的伤害极小。分类A等级的药物极少，维生素属于此类药物，如各种维生素B、C等，但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A，每日剂量2万IU，即可致畸，而成为X类
15、药物。,第三十二页，共六十二页。,B：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组，或对动物生殖试验显示有副反响(较不育为轻)，但在早孕妇女(fn)中并不能肯定其副反响(并在中、晚期妊娠亦无危险的证据)。分类B等级的药物亦不很多，日常用的抗生素均属此类。如所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物都是B 类药物。,3.3 FDA 将药品(yopn)平安性分类：,第三十三页，共六十二页。,C：在动物的研究中证实对胎儿有副反响(致畸或使胚胎致死或其他)，但在孕妇研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。分类C 等级的药物是较多的。这一类药物或者问世时间不够长或者较少在孕妇
16、中应用，主要在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确切(quqi)的结论。,3.3 FDA 将药品(yopn)平安性分类：,第三十四页，共六十二页。,D：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但尽管有害，对孕妇需肯定其有利，方予应用(如对生命垂危或疾病严重而无法应用较平安的药物或药物无效(wxio)。抗肿瘤药几乎都是D类药。,3.3 FDA 将药品(yopn)平安性分类：,第三十五页，共六十二页。,X：动物或人的研究中已证实可使胎儿异常，或基于人类的经验知其对胎儿有危险，对人或对两者均有害，而且该药物对孕妇的应用，其危险明显地大于任何有益之处。该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。在常用药物中此类药物并不多，但因致畸率高，或对胎儿危害很大，孕前期及孕期禁用。此中最为知名的是酞胺哌啶酮(反响停)；过去人们常用的性激素已烯雌酚，上个世纪的50年代初曾被用以治疗先兆流产，结果发现子代的女性在626岁间可以发生阴道腺病或阴道透明细胞癌，其后果是严重的，故属X类药。维生素A大剂量(jling)口服也可致畸，也是X类药物。,3.3 FDA 将药品(yopn)平安性分类：,第三十六页，共六十二页。,