1、,-内酰胺类抗生素（-lactam antibiotics）,第一页，共六十页。,1.掌握青霉素G的理化性质、体内过程特点、抗菌作用及作用机制、临床应用、不良反应及其防治措施(cush)。2.熟悉-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制、耐药性；耐酶青霉素类、广谱青霉素类及头孢菌素类的抗菌作用特点，临床应用、头孢菌素类的主要不良反应。3.了解其它-内酰胺类抗生素的抗菌作用特点和临床应用。,目的(md)要求,第二页，共六十页。,一、概述(i sh)二、青霉素类抗生素三、头孢菌素类抗生素四、非典型-内酰胺类抗生素,主要(zhyo)内容,第三页，共六十页。,-内酰胺类抗生素（-Lactam antibioti
2、cs）系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素，为临床(ln chun)最为常用的药物：典型：青霉素类、头孢菌素类 非典型：头霉素类、碳青霉烯类、单环内酰胺类、氧头孢烯类及-内酰胺酶抑制药,第四页，共六十页。,-内酰胺类抗生素的共性(gngxng),（一）化学(huxu)结构相似,头孢菌素(tu bo jn s)的基本结构为7-氨基头孢烷酸,青霉素类的基本结构 为6-氨基青霉烷酸,第五页，共六十页。,头 孢菌素化构和酶 解部位(bwi)图,第六页，共六十页。,（二）有交叉(jioch)过敏反应,半合成(hchng)青霉素,第七页，共六十页。,（三）抗菌机制(jzh)相同,（1）通过抑制细菌的
3、黏肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），阻碍细胞壁的 黏肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌 体内(t ni)，使细菌肿胀、破裂、死亡；（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。,第八页，共六十页。,抑制(yzh)胞壁黏肽合成酶（PBPS)N-乙酰葡萄糖胺N-乙酰胞壁酸,交联黏肽合成酶,黏肽其他(qt)成分,胞壁,-内酰胺类,抑制(yzh),第九页，共六十页。,药物(yow)通过G+菌胞壁、G-菌外膜穿透屏障的难易度；对-内酰胺酶的稳定性；与靶位的亲和力不同。,影响-内酰胺类抗菌作用(zuyng)的因素,第十页，共六十页。,G+与G-
4、菌的细胞壁、细胞膜、外膜与内膜的结构(jigu)示意图,第十一页，共六十页。,-内酰胺类药物作用(zuyng)六种类型：,I 类：窄谱抗生素如青霉素G及青霉素V，容易透过G+菌的黏肽层，但不能透过G-菌的外膜屏障，属于仅对G+有效而对G-杆菌无效的窄谱抗生素；II 类：广谱-内酰胺类如氨苄西林、羧苄西林、阿洛 西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能 适度透过G+菌的黏肽层，又能很好的透过G-菌的外膜，因而具有(jyu)广谱抗菌作用，但对G+菌的作用不如青霉素G,第十二页，共六十页。,类：对G+产酶菌耐药如青霉素G，能被G+球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS 部位，因此产酶菌株对
5、其产生明显(mngxin)的耐药性；IV 类：对G+产酶菌有效如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，不被细胞外酶灭活，但对染色体突变而改变 PBPS结构者无效；,第十三页，共六十页。,V 类：对G-球菌胞膜外间隙少量的酶有效，大量酶 时则被水解失活如羧苄西林、阿洛西林、美洛 西林及一、二代头孢菌素(tu bo jn s)VI 类：对G-球菌产生大量的酶有效，但对因染色 体突变改变了PBPS结构的细菌则失去抗菌作用-如三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分稳定。,第十四页，共六十页。,第十五页，共六十页。,1.产生水解酶2.酶与药物(yow)牢固结合（牵制机制）3.靶位结构
6、改变4.胞壁外膜通透性改变（G-）5.自溶酶缺少,（四）细菌产生耐药性的机制(jzh)相同,第十六页，共六十页。,1.产生水解酶 最常见(chn jin)的机制 金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶 青霉素 绿 脓 杆 菌 头孢菌素酶2.酶与药物牢固结合 牵制机制（非水解）广谱青霉素-内酰胺酶 23代头孢菌素 形成屏障作用 药物滞留膜外间隙 不能与PBPs结合,头孢菌素(tu bo jn s),+,结合(jih),第十七页，共六十页。,3.靶位结构改变 PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌 PBP2 高度耐药 PBP的量：增加或亲和力降低(jingd)低、中度耐药4.胞壁或外膜通透性改变-内酰胺类 OmpF外
7、膜孔道蛋白 进入菌体（杀菌）铜绿、大 肠 OmpF丢失 耐药5.缺少自溶酶有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药,突变(tbin),生成(shn chn),第十八页，共六十页。,青霉素类抗生素（Penicillin Antibiotics）,青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需，已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。分类 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中 以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产 量高，用于临床(ln chun)；半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉
8、素 母核上的侧链而获得。,第十九页，共六十页。,一、天然(tinrn)青霉素 青霉素 G（Penicillin G）,第一个用于临床的抗生素（1940）结构：侧链为苄基，故又名苄青霉素性质：不稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免(bmin)合用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,第二十页，共六十页。,英国(yn u)细菌学家Alexander Fleming,澳大利亚(o d l y)病理学家Howard Florey,德国-英国(yn u)生物化学家Chain，Ernst Boris,1945年的诺贝尔医学奖,第二十一页，共六十页。,【体内过程】
9、1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过 血脑屏障，但脑膜(nom)发炎时脑脊液可达有效浓度；3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌。因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。,第二十二页，共六十页。,延长青霉素有效(yuxio)血浓度的措施,（1）减慢吸收（改进剂型(jxng)）普鲁卡因青霉素油剂（溶解度小）苄星青霉素（长效西林）1次/15d 不用于急性或重症感染（血浓度低）（2）减慢排泄：合用丙磺舒（提高血药浓度）,第二十三页，共六十页。
10、,【抗菌作用】青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除产酶金葡菌以外）等 G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风 杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸 杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等 2、G-菌：脑膜炎双球菌、淋球菌高敏(go mn)（流感杆菌与百 日咳杆菌中敏）3、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 4、放线菌 但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定,第二十四页，共六十页。,根据抗菌机制(jzh)理解下述问题,1.机制决定其抗菌谱：对G+菌作用强，而对G-杆菌基本无效(wxio
11、)？2.PNCG为杀菌作用？3.对急性感染疗效好？4.对人体毒性小,难于通过(tnggu)G-杆菌外膜,作用于细胞壁,大量合成细胞壁,无细胞壁,第二十五页，共六十页。,【临床应用】首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。1、G+菌：A组溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应(xingyng)抗毒血清 以中和外毒素；2、G-球菌：脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶 淋球菌引起的淋病；3、钩端螺旋
12、体病、梅毒、回归热；4、放线菌病,第二十六页，共六十页。,【不良反应】1.过敏反应 主要不良反应（1）轻型：药热、皮疹(pzhn)、关节痛，12周发生，停药可恢复。（2）过敏性休克（5%6），多在20分钟内发生。,第二十七页，共六十页。,肾上腺素救治(jizh)过敏性休克,升压 1 外阻 BP 1 CO 改善呼吸困难 抑制肥大细胞（2）释放组胺(z n)、白三烯等过敏介质,2 支气管平滑肌松弛(sn ch)1 支气管粘膜下血管收缩,粘膜水肿,支气管分 泌,第二十八页，共六十页。,过敏性休克防治措施：详问病史（用药史、过敏史），住院病人核对（床位、姓名、性别、药物）皮试：A.15-20min出现
13、红晕、丘肿1cm（）B.停药3d以上重作皮试 C.不同厂家、不同批号重作皮试专用注射器，药物新鲜配制避免饥饿时注射或局部用药，注射后观察30min必备急救(jji)药物：肾上腺素、氢化可的松、氨茶碱；输 液、输氧、人工呼吸,第二十九页，共六十页。,赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机制：（1）螺旋体抗原(kngyun)抗体免疫反应（2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解 释放内毒素 预防：初次小剂量给药3.其他 局部刺激、高血钾、高血钠等（曾加苯甲醇减轻疼痛臀肌挛缩症）,第三十页，共六十页。,二、半合成(hchng)青霉素,（一
14、）耐酸(nai sun)青霉素类（二）耐酶青霉素类（三）广谱青霉素类（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素（五）主要作用于G-菌的青霉素,第三十一页，共六十页。,（一）耐酸青霉素类苯氧青霉素类 青霉素V（penicillin V）非奈西林（phenethicillin）特点：耐酸不耐酶 可口服(kuf)抗菌谱与青霉素同用于轻症感染,第三十二页，共六十页。,（二）耐酶青霉素类 异恶唑类青霉素和甲氧西林 双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）特点(tdin)：耐酸耐酶（甲氧不耐酸）抗菌活性：双氯氟氯氯唑
15、、苯唑 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,第三十三页，共六十页。,（三）广谱青霉素类-侧链增加氨基 药物(yow)：氨苄西林（Ampicillin)、阿莫西林、匹氨西林等 耐酸可口服，不耐酶对耐药金葡菌感染无效；对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的 呼吸道感染、尿路感染。匹氨西林、海他西林水解释放氨苄,第三十四页，共六十页。,（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 羧苄西林（Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺苄西林（sulbenicillin）、阿洛西林（azlocillin）、美洛西林（mezlocillin）及哌拉西林（piperacillin)等
16、特点：不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效；对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；对铜绿假单胞菌作用强主要(zhyo)用于铜绿假单胞菌所 致的感染如烧伤创面感染 抗菌活性：哌拉、呋布、阿洛美洛磺苄替卡、羧苄,第三十五页，共六十页。,（五）主要作用(zuyng)于G-菌的青霉素类 美西林（mecillinam）匹美西林（pivmecillinam）替莫西林（temocillin）特点：1.对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 2.匹美西林水解为美西林发挥作用 3.应用：G-菌感染（尿路、软组织）；产酶G-菌感染,第三十六页，共六十页。,小 结,各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性天然(tinrn)青霉素：耐酸青霉素类：耐酶青霉素类：广谱青霉素类：抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：主要作用于G-菌青霉素类：,不耐酸(nai sun)不耐酶,耐酸(nai sun)不耐酶,耐酸耐酶,耐酸不耐酶,不耐酸不耐酶,耐酶,半合成,第三十七页，共六十页。,头孢菌素(tu bo jn s)类抗生素,头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素