1、GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者(hunzh)的综合获益 T2DM合并CVD患者的治疗新策略,黄冈市中医院内分泌科,第一页，共四十四页。,主要(zhyo)内容,第二页，共四十四页。,糖尿病与心血管疾病(jbng)密切相关,胡大一.糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识.心脑血管病防治(fngzh).2012;12(4):261-267中国2型糖尿病指南（2010版）ESC Guidelines on diabetes,pre-diabetes,and cardiovascular diseases.Eur Heart J.2013;34(39):3035-87,第三页，共四十四页
2、。,T2DM患者确诊(quzhn)时，60%患者已经存在CVD,DM的诊断是根据视网膜病变发生的血糖水平，按目前血糖标准诊断为T2DM时，60%以上(yshng)的患者已经存在CVD,Eur Heart J Supplements 2003;5(Suppl B):B5B13,中国T2DM诊断(zhndun)标准：FPG 7 mmol/L 或 2hPG 11.1mmol/L,第四页，共四十四页。,Bartnik M,et al.Europ Heart J 2004;25;1880-90Da-Yi Hu,et al.European Heart Journal 2006;27:2573-2579.
3、,54%,中国心脏调查：77%的冠心病患者合并(hbng)糖代谢异常,欧洲心脏(xnzng)调查：75%的冠心病患者合并糖代谢异常,21%,25%,53%,24%,23%,冠心病患者多合并(hbng)有糖代谢异常,第五页，共四十四页。,冠心病患者(hunzh)的生存率随高血糖持续时间而降低,分析欧洲心脏调查中3,940例患者(hunzh)1年生存率与血糖状况的关系,Log rank test0.001,Mattie Lenzen,et al.European Heart J 2006;27(24):2969-2974.,第六页，共四十四页。,T2DM合并冠心病患者(hunzh)血糖控制往往较差
4、,N=818名门诊(mnzhn)冠脉造影患者,Reis AF,et al.Diabetol Metab Syndr.2014 Mar 29;6(1):46,CAD：冠状动脉(gunzhung-dngmi)疾病,第七页，共四十四页。,传统(chuntng)降糖药物在强化降糖同时会增加低血糖的风险,1.DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271-286.2.UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853.,第八页，共四十四页。,低血糖会增加心血管事件(shjin)死亡风险,*12 537例糖代谢异常和心血管高危(o wi)的2型
5、糖尿病患者CVD：心血管疾病,The ORIGIN Trial Investigators.European Heart Journal.2013;Eur Heart J.2013 Oct;34(40)3137-44.,1,2,第九页，共四十四页。,传统(chuntng)降糖药物导致T2DM患者体重增加,UKPDS 34.Lancet 1998:352:85465;Kahn et al(ADOPT).NEJM 2006;355(23):242743,0,1,2,3,4,5,96,92,88,0,100,罗格列酮,二甲(r ji)双胍,格列本脲,ADOPT:5年增加(zngji)高达4.8kg,
6、年数,n=4117 3439 3068 2646 2263 851,第十页，共四十四页。,体重和腰围(yo wi)的增加导致心血管死亡/心血管事件的风险增加,8486例新诊断(zhndun)的2型糖尿病患者,CVD死亡(swng)风险（%）,J.Bodegard,et al.Diabetes 39:306313,体重增加,体重未改变,CVD：心血管疾病,63%,时间（年）,Beverley Balkau,et al.Circulation.2007;116:1942-1951.,第十一页，共四十四页。,如何应对T2DM合并CVD患者(hunzh)的治疗挑战？,传统降糖药物在有效降糖的同时，往往
7、会诱发或加重现有的心血管疾病危险因素：如低血糖、体重增加.我们需要一种(y zhn)药物，不仅能够持久、有效的控制血糖，还要最大程度地保障患者的心血管安全！,第十二页，共四十四页。,小结(xioji)（一）,2型糖尿病和心血管疾病密切相关高血糖影响CVD患者的预后传统糖尿病治疗药物引起的低血糖和体重增加，会增加心血管事件/心血管死亡的风险T2DM合并CVD患者的降糖治疗应综合考虑降糖疗效、低血糖风险、体重以及(yj)其他多重心血管危险因素,第十三页，共四十四页。,主要(zhyo)内容,第十四页，共四十四页。,胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要(zhngyo)的肠促胰素,一种由31个氨基酸组成
8、的肽链1由胃肠道L-细胞(xbo)分泌的胰高糖素原水解而成1由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2可调节胰岛素对摄食的反应，不仅能促进胰岛素分泌，同时也对胰高糖素有抑制作用,Drucker et al.Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348;2.Drucker 26:2929-2940.,第十五页，共四十四页。,肾脏尿钠排泄,心脏心肌收缩力心率心肌对葡萄糖的摄取缺血诱导的心肌损害,脂肪细胞葡萄糖摄取脂肪分解,骨骼肌葡萄糖摄取,血管内皮依赖性血管扩张,胰腺新的 细胞形成细胞凋亡胰岛素生物合成,肝脏糖原储存,胃肠道动力,GLP-1具有(jyu)多重生理
9、作用,Meier JJ.Nat Rev Endocrinol.2012;8(12):72842.,DPP-4,二肽基肽酶-4;GLP-1,胰高血糖素样肽-1,脑神经保护神经新生记忆力,第十六页，共四十四页。,GLP-1可降低2型糖尿病患者(hunzh)的血糖,Rachman et al.Diabetologia 1997;40:20511.,未输注 GLP-1,输注生理盐水的健康(jinkng)对照者,输注GLP-1,时间(shjin),血糖(mmol/L),0,22.00,02.00,06.00,10.00,14.00,10,5,15,20,早餐,午餐,加餐,18.00,90,0,180,2
10、70,360,血糖(mg/dL),第十七页，共四十四页。,GLP-1降糖具有(jyu)葡萄糖浓度依赖性的特点，低血糖发生少,Nauck et al.Diabetologia 1993;36:7414,均数(标准差);n=10;*p0.05;2型糖尿病患者(hunzh)(n=10),时间(shjin)(分钟),时间(分钟),时间(分钟),人体自身GLP-1,输注,输注,输注,血糖(mmol/L),血糖(mg/mL),胰岛素(pmol/L),胰高糖素(pmol/L),安慰剂,第十八页，共四十四页。,GLP-1葡萄糖浓度(nngd)依赖性降糖的机制,Henquin J,et al.Diabetes,
11、2000;49:1751-60,第十九页，共四十四页。,GLP-1的减重机制(jzh),GLP-1,增加(zngji)饱食感,减少(jinsho)热量摄入,Kieffer,Habener.Endocr Rev 1999;20:876913.Flint et al.J Clin Invest 1998;101:51520 Wettergren et al.Dig Dis Sci 1993;38:66573.During et al.Nat Med 2003;9:11739,增加下丘脑的饱食信号减少下丘脑的饥饿信号,抑制胃排空减少胃酸分泌,第二十页，共四十四页。,Kim M,et al.Nat M
12、ed.2013 May;19(5):567-75.,心房(xnfng)钠尿肽（ANP）依赖性途径GLP-1通过作用于心房心肌细胞上的GLP-1受体，增加cAMP水平而促进Epac2膜转位，从而介导ANP从大致密中心囊泡的释放ANP通过cGMP介导使平滑肌细胞松弛，且ANP促进肾脏排出尿钠增多，最终导致血压下降,GLP-1通过ANP依赖性途径(tjng)降低收缩压,cAMP：cyclic adenosine monophosphate，环腺苷一磷酸；Epac2:exchange protein directly activated by cAMP 2，被cAMP 2直接激活的交换蛋白，又称为Ra
13、p guanine nucleotide exchange factor 4(Rap鸟嘌呤核苷酸交换因子4)；cGMP：cyclic guanosine monophosphate，环鸟苷一磷酸；LDCV：large dense core vesicle，大致密(zhm)核心囊泡,第二十一页，共四十四页。,Farr S,et al.Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets.2014;14(2):126-36.,作用于肝脏细胞：增加肝脏氧化、减少脂肪形成及脂肪酸的摄取(shq)，从而降低肝脏脂肪变性增加巨噬作用、增加胆固醇的清除而最终降低VLDL的形成,GLP
14、-1对血脂的影响(yngxing)直接机制,作用(zuyng)于肠道细胞：在肠道细胞水平上通过调节胆固醇及脂肪酸摄取及转运的相关基因而调节脂质的吸收及乳糜微粒的合成,氧化(AMPK;PPAR),胆固醇清除(ABCA1;ABCG1,5,8),巨自噬(beclin;LCB-ll),DNL(SREBP-1c,SCD-1),脂肪酸摄取(FABP,FATP),VLDL,LDL,乳糜微粒,残留,GLP-1,GLP-1R?,GLP-1R?,TG,胰脂肪酶？,MAG+FA,吸收?,L-cell,FFA,A)Diabetic dyslipidemia isthe result of both intestina
15、l and hepatic lipoprotein overproduction.Intestinal chylomicron overproduction results in the formation ofatherogenic chylomicron remnants.The hepatic uptake of chylomicron remnants,alongside enhanced DNL and increased FFA flux to theliver,results in hepatic steatosis and inflammation.Enhanced hepat
16、ic lipid accumulation results in VLDL overproduction,which leads to theformation of atherogenic sdLDL.Impaired intestinal GLP-1 secretion is observed alongside the development of insulin resistance and,thus,diabetic dyslipidemia.,白点表示肝脏脂肪堆积,第二十二页，共四十四页。,Farr S and Adeli K.Curr Opin Lipidol.2012 Feb;23(1):56-61.,通过胰岛素的作用：GLP-1刺激胰腺分泌胰岛素，后者可抑制脂肪细胞脂解，导致(dozh)游离脂肪酸水平下降，从而降低肠道乳糜微粒产生,GLP-1对血脂的影响(yngxing)间接机制,抑制胃排空：GLP-1通过抑制胃排空，减少肠道甘油三酯吸收，从而减少乳糜微粒(wil)产生,作用于肠道交感神经信号：GLP-1通过作用肠道交感神经信号而抑制甘油三酯吸收，干扰涉及脂肪生成及甘