1、乙 酰 胆 碱,潘建春(jin chn)教授温州医学院药学院,第一页，共二十八页。,乙酰胆碱是药理学上第一个被确定为中枢神经系统递质的化合物。英国生理学家Dale观察到Ach的作用(zuyng)与电刺激副交感神经产生的反应非常相似。奥地利科学家Loewi（1921）的离体蛙心灌流试验，观察到电刺激迷走神经释放Ach。,第二页，共二十八页。,第三页，共二十八页。,在中枢神经系统内，Ach由投射神经元产生，细胞体位于脑干、前脑，也见于连接(linji)许多脑区的中间神经元中，如纹状体等。,功能(gngnng)解剖,第四页，共二十八页。,投射性胆碱能神经元来自于8个核团，这些核团丛集于两个区域：基底
2、前脑(qinno)和上端脑干。基底前脑由内侧中隔核（胆碱能核-1，Ch1）、斜带的垂直核（Ch2）、斜带的水平核（Ch3）和Meynert基底核（Ch4）。,第五页，共二十八页。,脑干胆碱能核包括脚核（Ch5）、外侧被盖核（Ch6）、内侧缰核（Ch7）、旁二迭核（Ch8）。接受胆碱能支配的主要脑区为皮质(pzh)和海马。,第六页，共二十八页。,乙酰胆碱的化学(huxu),乙酰胆碱的化学名为2-（乙酰氧基）-N,N,N-三甲(sn ji)乙铵2-（acetyloxy）-N,N,N-trimethylethanaminium，是胆碱和乙酸形成的酯，为季铵类化合物，脂溶性低，不易透过生物膜。,第七页
3、，共二十八页。,Ach极易成盐及溶于水，在水溶液中极不稳定。Ach易水解(shuji)，在pH3.84.5时最为稳定；在pH为10及100时可全部水解。,第八页，共二十八页。,乙酰胆碱的生物(shngw)合成,Acetylcholine,Choline+Acetate,Choline acetyltransferase,Acetylcholinesterase,Coenzyme A,Choline+Acetyl coenzyme A,第九页，共二十八页。,胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰基转移酶催化下，以可逆反应产生(chnshng)乙酰胆碱。在乙酰胆碱合成后，乙酰胆碱被胆碱酯酶迅速代谢为胆碱和乙酸
4、盐，进而再进入合成、代谢循环。,第十页，共二十八页。,乙酰胆碱的摄取(shq)、储藏和释放,第十一页，共二十八页。,Ach合成后转运到囊泡中，与三磷酸腺苷（ATP）、蛋白多糖（proteoglycan,Pg）结合并贮存。当神经冲动到达神经末梢时，每一囊泡中的Ach以量子释放（quantal release）的形式(xngsh)，释放到突触间隙。,第十二页，共二十八页。,释放到突触间隙的Ach与突触后膜上的胆碱受体结合，并使效应器产生生理效应。Ach释放后，数毫秒内即被突触间隙的乙酰胆碱酯酶水解成胆碱和乙酸。约50胆碱可被神经末梢(shn jn m sho)再摄取利用。,第十三页，共二十八页。,
5、乙酰胆碱的灭活,乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AChE）能快速催化由末梢释放的Ach水解，是Ach灭活的主要形式(xngsh)。胆碱酯酶分类 依据底物的特异性，分为：AChE和丁酰胆碱酯酶（BuChE）。,第十四页，共二十八页。,第十五页，共二十八页。,第十六页，共二十八页。,胆碱受体,胆碱受体（cholinergic receptor,cholinoceptor）是能选择性地与Ach结合的受体，由于其对某些药物(yow)反应不同，又可分为M和N受体。,第十七页，共二十八页。,1.M胆碱受体：对毒蕈碱（muscarine）敏感。M胆碱受体主要分布(fnb)在节后胆碱能
6、神经纤维所支配的效应器细胞膜上。,第十八页，共二十八页。,可分为5种亚型：M1受体主要分布(fnb)于胃壁细胞、神经节和中枢神经系统（大脑皮质、海马、纹状体等）。M2受体主要分布在心脏、脑（间脑、脑桥）、自主神经节、平滑肌。M3受体主要分布于外分泌腺、平滑肌、血管内皮、脑、自主神经节。,第十九页，共二十八页。,2.N胆碱受体：对烟碱（nicotine）敏感，主要(zhyo)分布在神经节细胞、骨骼肌细胞和中枢神经系统。根据对受体阻断药敏感性不同，N胆碱受体又进一步分为NN受体和NM受体。,第二十页，共二十八页。,烟碱型乙酰胆碱亚单位(dnwi)组成示意图,第二十一页，共二十八页。,神经(shnj
7、ng)解剖研究表明，皮层所有区域及杏仁核的胆碱能神经(shnjng)支配来自nucleus basalis of Meynet。海马接受来自中隔核胆碱能神经(shnjng)支配。,早老性痴呆症及胆碱能补偿(bchng)治疗策略,第二十二页，共二十八页。,早老性痴呆症（Alzheimers disease,AD）是一种多病因的慢性(mn xng)退行性神经精神疾病。病因尚欠明了。以大脑萎缩、老年斑、神经纤维缠结、血管沉淀物，逐渐加重的记忆和认知障碍为特征。脑内胆碱能神经退行性变是导致AD的痴呆与认知功能缺损的主张，目前已被广泛接受。,第二十三页，共二十八页。,胆碱能补偿治疗策略从以下6方面开展了
8、研究：补充ACh的前体胆碱或磷脂酰胆碱，以达到增加合成ACh的前体胆碱的利用；ChE抑制(yzh)剂通过抑制(yzh)突触间AChE，减慢释放的ACh被水解，提高突触间的ACh水平；ACh释放剂促进ACh从突触前末梢释放；,第二十四页，共二十八页。,M1受体在皮层和海马中占优势，对认知过程特别(tbi)是短时记忆起着重要作用。M1受体激动剂可模拟ACh作用于突触后末梢M1受体；M2拮抗剂作用于突触前末梢M2受体，促进ACh释放；N-AChR激动剂及有烟碱样作用物质，有利于ACh释放。,第二十五页，共二十八页。,药物：主要用增加脑内Ach（AchE inhibitors）它克林（tacrine）
9、易透过，抑制AchE，直接激动受体等。主要不良反应为肝毒性。哈伯因（huperzine）,石杉碱甲中国最先提取，比较理想(lxing)的抗药。加兰他敏（galantamine）疗效近似tacrine，无肝毒性。重症肌无力和小儿麻痹。美曲膦酯（metrifonate）美国Bayer公司年推出的杀虫剂（敌百虫），年代用于。,第二十六页，共二十八页。,Thank you!,第二十七页，共二十八页。,内容(nirng)总结,乙 酰 胆 碱。投射性胆碱能神经元来自于8个核团，这些核团丛集于两个区域：基底前脑和上端脑干。2.N胆碱受体：对烟碱（nicotine）敏感，主要分布在神经节细胞、骨骼肌细胞和中枢神经系统。脑内胆碱能神经退行性变是导致AD的痴呆与认知功能缺损的主张，目前已被广泛接受。M2拮抗剂作用于突触前末梢(msho)M2受体，促进ACh释放。它克林（tacrine）易透过，抑制AchE，直接激动受体等。Thank you,第二十八页，共二十八页。,