1、大肠癌化疗进展(jnzhn)云南省肿瘤医院化疗研究中心一病区邓明佳,第一页，共六十七页。,大 肠 癌,西方国家中，大肠癌占癌症死亡第二位（10%-12%）。我国也呈逐年上升趋势。发病率每年递增4.2%。外科手术五年生存率：期90%、期70%-75%、期35%-50%、期5%。大约30%-40%发现时已属局部晚期(wnq)或转移。50%病人最终死于本病。,第二页，共六十七页。,化疗(hu lio)：以5-FU为基础,许多单药中5-FU疗效最肯定（10%-15%）。以往5-FU联合方案疗效不超过单药。半衰期短（6-10分钟），属时间依赖性药，长时间灌注(gunzh)疗效提高。生化调节（LV）可令5
2、-FU增效。,第三页，共六十七页。,给药方式(fngsh)：CI 5-FU vs bolus 5-FU(JCO 1998 1611:301-308),6项共1219例mCRC的meta分析(fnx)CIV 5-FU i.v bolus 5-FU RR 22%14%mTTP(mo)7.1 6.7 mOS(mo)12.1 11.3,第四页，共六十七页。,生化(shn hu)调节：5-FU/LV vs 5-FU,结果 5-FU/LV 5-FU P值RR 23%11%meta分析:项mOS(mo)11.5 11.0 1381例(JCO,1992,10:896)*例数 1527 1224 RR 23%1
3、2%0.00011年OS 48%43%=0.003*ASCO 2003#1180，更新meta分析至18项共2751例。RR增加(zngji)1倍，生存有少许好处。,第五页，共六十七页。,mCRC：有效(yuxio)药物,5FU/LV,XELODA,CPT-11,L-OHP,第六页，共六十七页。,mCRC化疗(hu lio)：二药联合,第七页，共六十七页。,mCRC:改善(gishn)疗效的策略,有效药物和方案 三药用足 STOP and GO 合用分子(fnz)靶向新药 个体化治疗,第八页，共六十七页。,FOLFOX系列(xli)方案,黄：LV 蓝：5-FU 红：乐沙定 单位(dnwi)：m
4、g/m每2周重复,第九页，共六十七页。,BICC-C,第十页，共六十七页。,效力(xio l)和毒性：FOLFIRI vs FOLFOX(Tournigand et al.JCO 2004.22:229-237),Efficacy/Toxicity 5-FU/LVIrinotecan OxaliplatinRR(first line)56%54%OS(mo)21.5 20.4G3/4 neutropenia 24%44%G3/4 febrile neutr.7%0%G3/4 mucositis 10%1%G2/3 neurological 0%71%G3/4 diarrhea 14%11%,第
5、十一页，共六十七页。,三药使用比例(bl)与中位生存,第十二页，共六十七页。,Concept of“All-3-Drugs”-Update 200511 Phase III Trials,5768 Patients,OS(mos)=13.2+(%3drugs x 0.1),R2=0.85,Grothey&Sargent,JCO 2005,0 10 20 30 40 50 60 70 80,Infusional 5-FU/LV+irinotecanInfusional 5-FU/LV+oxaliplatinBolus 5-FU/LV+irinotecanIrinotecan+oxaliplati
6、nBolus 5-FU/LV LV5FU2,First-Line Therapy,第十三页，共六十七页。,第十四页，共六十七页。,第十五页，共六十七页。,第十六页，共六十七页。,第十七页，共六十七页。,“STOP and GO”OPTIMOX 1:,FOLFOX 7,LV5FU2,Oxa 130mg/m2LV 400mg/m25FU 2.4-3.6/m2 Biweekly,LV 400mg/m25FU 400mg/m2 5FU 2.4-3.6/m2 Bi weekly,X 6,X 12,第十八页，共六十七页。,OPTIMOX 1 vs FOLFOX 4,OPTIMOX 1 FOLFOX4ORR
7、 64%58%mTTP(mo)12.3 10.3G3/4 Toxic:WBC下降 20%26%PLT下降 11%3%恶心、呕吐(u t)7%4%腹泻 13%13%,第十九页，共六十七页。,OPTIMOX 1 vs OPTIMOX 2:设 计,(F.Maindrault-Goebel et al.ASCO 2006#3504),第二十页，共六十七页。,OPTIMOX 1 vs OPTIMOX 2,第二十一页，共六十七页。,CONcePT试验:间歇(jin xi)和连续Oxal的比较,用mFolFox7/Bv 治疗(zhlio)mCRC 139例，Oxal.使用:IO or CO,结论：CONce
8、PT试验证实与CO相比，IO能增加治疗的时 间，尤其(yuq)是在一线用Oxal/BV的病人,Grothey A.etal.ASCO 2008#4010,第二十二页，共六十七页。,第二十三页，共六十七页。,第二十四页，共六十七页。,mCRC:分子(fnz)靶点药,第二十五页，共六十七页。,Courtesy of Jos Baselga(modified),Metastasis,Proliferation/Maturation,Cell Repair/Survival,Angiogenesis,MAPK,MEK,Gene transcriptionCell-cycle progression,P
9、I3-K,PTEN,AKT,STAT,pY,pY,K,K,pY,X,X,X,X,Y,X,Mechanisms of Action-Cetuximab,EGFR,第二十六页，共六十七页。,Cetuximab:mCRC(二线(r xin),作者(zuzh)方案 例数 OR(%)TTP 生存(月)Saltz Iri+C 121 22.5 _ _ C alone 57 9 _ 6.4Cunningham Iri+C 218 22.9 8.6(BOND)C alone 111 10.8 1.5 6.9Cunningham CBI 39 38 _ 8.5(BOND2)CB 35 23 _ 6.9Lenz
10、C alone 364 12 4.2 6.6Pessino C alone 44 9.9 2.0 _,小结:与以往用过多少(dusho)化疗无关;可逆转Iri和Ox的耐药性;疗效与皮疹程度相关，FDA已批准二线治疗。,第二十七页，共六十七页。,Cetuximab:mCRC(一线(yxin),小结(xioji):一线与化疗合用有很高疗效(81%);控制率98%;病人易耐受。,-,4.6%,2%,12%,11%,5%,第二十八页，共六十七页。,Agents Targeting the VEGF Pathway,VEGFR-2,VEGFR-1,Endothelial cell,Small-molec
11、ule VEGFR inhibitors(TKIs),Ribozymes,Anti-VEGFR antibodies,Soluble VEGF receptors,Anti-VEGF antibodies,VEGF,Anti-VEGFR antibodies,Anti-VEGF antibodies,第二十九页，共六十七页。,Bevacizumab Trial in CRC,Arms*N RR PFS(mo)mOS(mo)IFL alone 411 35%6.2 15.6IFL+Avastin 402 45%10.6 20.3,*Hurwitz et al.Proc ASCO 2003 Abs
12、tract 3646*FDA批准(p zhn)用于一线与化疗联合,第三十页，共六十七页。,E3200:HD Bevacizumab 随机(su j)III期试验(Giantonio et al.ASCO 2005 Abstract 2),A:FOLFOX4+B:FOLFOX4 C:BEV*结果(ji gu)BEV(n=290)(n=289)(n=243)mPFS(mo)7.4 5.5 3.5 mOS(mo)12.5 10.7 10.2G(%):Sensory Neur 14.9/1 8.4/1 1/1 Hypertension 5.2/1.0 1.7/1 6.8/0 Hemorrhage 3.
13、1/1 1/0 2.1/0 Thrombosis 3.1/1 1.1/1.4 0/1,*BEV 10mg/kg/2w i.v.,第三十一页，共六十七页。,TREE-1 vs TREE-2*：最后(zuhu)分析,第三十二页，共六十七页。,Median overall survival 24 months in the TREE-2(+bevacizumab)cohorta,1.0,0.8,0.7,0.5,0.3,0.1,0.9,0.6,0.4,0.2,0,5,10,15,20,25,30,Survival time(months),35,40,0,Probability,TREE-1,TREE
14、-2,aTreatment arms combined,21.426.8,14.521.6,95%CI,24.4,18.2,Mediansurvival(months),TREE-2(n=213),TREE-1(n=147),Hochster H,et al.ASCO 2006(Abstract 3510).,第三十三页，共六十七页。,化疗+靶向的比较(bjio)：mCRC（一线）,结论：三项研究比常用一线方案，所比较两方案疗效，生存 均无明显(mngxin)差异，且安全性好。,Reinacher-Schick AC.etal.ASCO 2008#4030Cioleano TE.etal.AS
15、CO 2008#4032Heinemann V.etal.ASCO 2008#4033,第三十四页，共六十七页。,0,6,12,18,24,1990s 5-FU/LVIFL FOLFOXFOLFOX/FOLFIRI sequence,IFL+bevacizumab,Upfront oxaliplatinfluoropyrimidine+bevacizumab broke the 2-year overall survival barrier for the first time in a clinical study in mCRC,1960s Best supportive care,197
16、01980s 5-FU,Median overall survival(months),30,Oxaliplatin-fluoropyrimidine+bevacizumab,31m,第三十五页，共六十七页。,mCRC：个体化治疗(zhlio),目的(md)：效益最大，毒性最小个体化依据：临床因素药动学因素分子标记物药物遗传学,第三十六页，共六十七页。,5-FU：分子(fnz)标记,疗效相关(xinggun)：低TS(胸腺嘧啶合成酶）,dUTPase（尿嘧啶脱氧核糖三磷酸核苷酸水解酶）,TP（嘧啶磷酸化酶）,DPD（二氢嘧啶脱氢酶）高 MSI（微卫星不稳定性）正常 P53,ras低 VEGF?毒性相关：DPD缺陷，血药稳态浓度(steady-state concentration,CSS)?,第三十七页，共六十七页。,Irinotecan：分子(fnz)标记物,疗效相关低 TOP-1高 TS凋亡倾向未改变毒性(d xn)相关SN-38 AUC(CPT-11的代谢物）葡萄糖醛酸转移酶(glucuronyl transferase,UGT)基因缺陷,第三十八页，共六十七页。,UGT(1),