1、1,第八章 拟胆碱(dn jin)药和抗胆碱(dn jin)药,第一页，共一百零六页。,2,第二页，共一百零六页。,3,副交感神经系统可保持身体(shnt)在安静状态下的生理平衡，其作用有三个方面：增进胃肠的活动，消化腺的分泌，促进大小便的排出，保持身体的能量。瞳孔缩小以减少刺激，促进肝糖原的生成，以储蓄能源。心跳减慢，血压降低，支气管缩小，以节省不必要的消耗，协助生殖活动，如使生殖血管扩张，性器官分泌液增加。,第三页，共一百零六页。,4,胆碱在神经末梢释放递质为乙酰胆碱。乙酰胆碱在体内引起(ynq)两类效应：1.毒覃碱样作用（M受体）2.烟碱样作用（N受体）,第四页，共一百零六页。,5,第五
2、页，共一百零六页。,6,N1位于(wiy)神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。,M受体，心脏(xnzng)活动抑制（M2），平滑肌收缩（M3），腺体分泌增加（M1、M3），瞳孔缩小（M3）等。老年痴呆（M1）,N2受体位于(wiy)骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌收缩。,第六页，共一百零六页。,7,第七页，共一百零六页。,8,第八页，共一百零六页。,9,第九页，共一百零六页。,10,第十页，共一百零六页。,11,第十一页，共一百零六页。,12,第十二页，共一百零六页。,13,第一节 拟胆碱(dn jin)药,直接(zhji)作用于胆碱受体的胆碱药(胆
3、碱受体激动剂）胆碱酯抑制剂,第十三页，共一百零六页。,14,拟胆碱药指一类(y li)作用与乙酰胆碱相似的药物,直接(zhji)拟胆碱药：作用并兴奋Ach-受体(M 受体/N 受体)间接拟胆碱药：抑制Ach-E，使Ach水解受到 抑制，增加内源性Ach在突触间隙中的量,第十四页，共一百零六页。,15,分类(fn li),M受体激动剂胆碱酯酶抑制剂,第十五页，共一百零六页。,16,第十六页，共一百零六页。,17,M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张(shzhng)，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作
4、用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,M受体激动剂 muscarinic receptor agonists,第十七页，共一百零六页。,18,直接作用(zuyng)于胆碱受体的胆碱药,1.完全拟胆碱药2.毒覃碱样作用(zuyng)拟胆碱药3.选择性M1受体激动剂研究前景,第十八页，共一百零六页。,19,1.完全(wnqun)拟胆碱药,作用与乙酰胆碱相似，既作用于M受体，也作用N受体。如槟榔碱（84）和氯化氨甲酰胆碱(dn jin)（85）。毒副反应较大，现已少用。结构式：,第十九页，共一
5、百零六页。,20,2.毒覃碱样作用(zuyng)拟胆碱药,此类药物(yow)只对M样作用而无N样作用。除毒覃碱外，还有氯贝胆碱（86）、氯醋甲胆碱（87）、氧特莫林（88）和匹鲁卡品等。,第二十页，共一百零六页。,21,硝酸(xio sun)匹鲁卡品,结构式：学名：(3S,4R)-3-乙基4(1-甲基米唑基5）甲基3H二氢呋喃酮2硝酸盐。状态：无色结晶或白色结晶性粉末；无臭，味略苦，遇光易变质，易溶于水，略溶乙醇，不溶于氯仿或乙醚。适应症状(zhngzhung)：主要表现为毒覃碱样作用，对汗腺、唾液腺的作用特别强，有缩小瞳孔、降低眼内压作用。临床用于缓解和消除青光眼的各种症状(zhngzhun
6、g)。,第二十一页，共一百零六页。,22,3.选择性M1受体激动剂研究(ynji)景,人口老龄化的发病率的提高，使老年痴呆病防治显得越来越重要。常见的阿耳茨海默病的治疗药物就是M1受体激动剂，乙酰胆碱释放增强剂以及胆碱酯酶抑制剂等开发的。上述各种拟胆碱类药物为先导化合物进行(jnxng)结构改造研究，发现一批M1受体选择性激动剂。进行阿耳茨海默病治疗的临床研究。,第二十二页，共一百零六页。,23,第二十三页，共一百零六页。,24,第二十四页，共一百零六页。,25,第二十五页，共一百零六页。,26,ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生(chnshng)副作用。ACh为季铵结构，不易透过生
7、物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。,乙酰胆碱（ACh）,第二十六页，共一百零六页。,27,第二十七页，共一百零六页。,28,第二十八页，共一百零六页。,29,第二十九页，共一百零六页。,30,第三十页，共一百零六页。,31,第三十一页，共一百零六页。,32,第三十二页，共一百零六页。,33,第三十三页，共一百零六页。,34,第三十四页，共一百零六页。,35,乙酰胆碱的结构(jigu)修饰,季胺盐,乙酰氧基,亚乙基桥,季胺盐：与内在(nizi)活性和与受体的亲和力有关,三乙基：则呈现(chngxin)抗胆碱作用,亚乙基桥
8、：,“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（HCCOCCN），才能获得最大拟胆碱活性,乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加，氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低,Bethanechol Chloride,第三十五页，共一百零六页。,36,二.乙酰胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱酶能迅速地催化水解神经末梢释放的乙酰胆碱使之失去活性。临床使用的胆碱酯酶抑制剂可与乙酰胆碱酯酶的酯解部分(b fen)或负离子结合，从而阻碍乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，从而增强并延长了乙酰胆碱的生理作用。,第三十六页，共一百零六页。,37,第三十七页，共一百零六页。,38,第三十八页
9、，共一百零六页。,39,第三十九页，共一百零六页。,40,第四十页，共一百零六页。,41,第四十一页，共一百零六页。,42,第四十二页，共一百零六页。,43,第四十三页，共一百零六页。,44,第四十四页，共一百零六页。,45,第四十五页，共一百零六页。,46,第四十六页，共一百零六页。,47,第四十七页，共一百零六页。,48,第四十八页，共一百零六页。,49,毒扁豆碱,又名依色林，产于西非洲。拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍。其水杨酸盐临床用于治疗青光眼和缩瞳。不易合成，毒性大，易成瘾，水溶液不稳定易水解为毒扁豆酚失去抑制(yzh)胆碱酯酶作用等缺点。故多进行合成代用品研究。,第四十九页，共一百
10、零六页。,50,溴新斯的明,学名：溴化（3羟苯基）三甲铵的二 甲氨基甲酸酯。状态(zhungti)：白色结晶性粉末、无臭、味苦、有引湿性，易溶于水，不溶乙醚。适应症状：临床用于腹气胀和重症肌无力等，并可作为非去极化肌松药的拮抗剂。,第五十页，共一百零六页。,51,结构式：合成(hchng)路线：,第五十一页，共一百零六页。,52,三.有机(yuj)磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆碱酯酶复能药,有机磷酸酯、磷酰胺、磷酰氟等是一类强烈的乙酰胆碱酯酶抑制剂。可与乙酰胆碱酯酶的酯解部位反应形成膦酰化酶，胆碱酯酶被膦酰化者，致使体内乙酰胆碱浓度异常升高，引起气管收缩，使之惊厥，最终导致死亡。开辟(kip)胆碱
11、酯酶复能药的研究领域，是为了使被膦酰化的胆碱酯酶恢复活性，解救有机磷农药的中毒，现已研究的典型药物有碘解磷定、氯解磷定、双复磷。,第五十二页，共一百零六页。,53,碘解磷定学名：碘化N甲基吡啶2甲醛胯状态：黄色颗粒状结晶或结晶性粉末;无臭，味苦，不溶于水，微溶于乙醇(y chn)，pH在3.24.9之间最稳定，碱性条件下分解，并生成CN，使毒性增加。结构式：合成：,第五十三页，共一百零六页。,54,第二节 抗胆碱(dn jin)药,抗胆碱药是用于治疗因胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态的一类药物。此类药物可与胆碱受体结合(jih)，阻碍乙酰胆碱同其受体相互作用，干扰由胆碱能神经传递引起的生理功能
12、。按作用部位和阻断受体亚型不同可分为三类：1.N1受体阻断剂 临床用于治疗高血压。2.N2受体阻断剂 临床用作全麻辅助药。3.M受体阻断剂 临床用于解痉止痛，散瞳。,第五十四页，共一百零六页。,55,第五十五页，共一百零六页。,56,第五十六页，共一百零六页。,57,第五十七页，共一百零六页。,58,第五十八页，共一百零六页。,59,一.颠茄(din qi)生物碱,颠茄生物碱是从茄科植物中提取的一类生物碱，具有(jyu)M受体阻断作用。是二环氨基醇结构的莨菪醇的不同有机酸所成的酯。莨菪醇结构中存在对称面，不具光学活性，但有椅式和船式两种异构体，船型的能量比椅型稍大。,第五十九页，共一百零六页。
13、,60,阿托品学名(xumng)：(1H,5H）莨烷3醇（）莨酸酯状态：无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦，易溶于水和乙醇，不溶于乙醚或氯仿。适应症：具有兴奋中枢神经、散瞳、解痉和抑制腺体分泌等药理作用，副作用大。临床用于各种内脏绞痛和散瞳，可迅速解救有机磷酸酯的中毒。结构式,第六十页，共一百零六页。,61,第六十一页，共一百零六页。,62,第六十二页，共一百零六页。,63,第六十三页，共一百零六页。,64,第六十四页，共一百零六页。,65,第六十五页，共一百零六页。,66,第六十六页，共一百零六页。,67,第六十七页，共一百零六页。,68,第六十八页，共一百零六页。,69,第六十九页，共一
14、百零六页。,70,第七十页，共一百零六页。,71,第七十一页，共一百零六页。,72,第七十二页，共一百零六页。,73,第七十三页，共一百零六页。,74,东莨碱学名：6，7环氧1H，5H莨3醇（S）（）莨酸酯性质：结晶性粉末，无臭，味苦，辛，微有风化性。易溶于水，不溶于乙醚。适应症：本品微M1受体阻断剂，具中枢(zhngsh)抑制作用。用于麻醉前给药、眩晕药、震颤麻痹、精神病和躁狂症等症。结构式：,第七十四页，共一百零六页。,75,氢溴酸山莨碱学名：6羟基莨醇（S)莨醇氢溴酸盐性质：白色结晶性粉末，无臭。极易溶于水，易溶于乙醇。适应症：具明显的外周抗胆碱作用，对乙酰胆碱引起的平滑肌痉挛(jn l
15、un)有松弛作用。也可解除血管痉挛(jn lun)，改善微循环，并有镇痛作用。结构式：,第七十五页，共一百零六页。,76,合成(hchng)：,第七十六页，共一百零六页。,77,二.合成(hchng)抗胆碱药,颠茄生物碱药理活性虽然广泛，但应用时常导致某些不希望出现的副作用。如今随着M受体亚型分类及其功能研究(ynji)的进展，选择性高，副作用小的M受体亚型阻断剂成为一活跃的领域。现在临床应用的合成抗胆碱药主要分为叔胺类和季铵两类。,第七十七页，共一百零六页。,78,第七十八页，共一百零六页。,79,第七十九页，共一百零六页。,80,第八十页，共一百零六页。,81,第八十一页，共一百零六页。,
16、82,第八十二页，共一百零六页。,83,现在临床应用(yngyng)的合成抗胆碱药主要分为叔胺类和季铵两类（一）叔胺类,叔胺类M受体阻断剂口服易吸收，解痉作用明显，也具胃酸分泌的抑制作用。结构上主要(zhyo)有两种：1.二环丙醇胺类2.取代苯乙酸酯类,第八十三页，共一百零六页。,84,1.二环丙醇胺类,二环丙醇胺类因疏水更大，更易进入中枢，被列为中枢性抗胆碱药。用于治疗帕金森症引起的震颤(zhn chn)、肌肉强直和运动功能障碍。盐酸苯海索学名；1环己基1苯基3(1-哌啶）丙醇盐酸盐性质：白色轻质结晶性粉末，无臭，味微苦。微溶于水，不溶乙醚，溶于乙醇或氯仿。结构式：,第八十四页，共一百零六页。,85,合成(hchng)：,第八十五页，共一百零六页。,86,2.取代(qdi)苯乙酸酯类,贝那替秦学名：二苯羟乙酸二乙氨基乙酯盐酸盐性质：白色结晶性粉末，无臭，味苦。易溶于水和乙醇，不溶于乙醚等有机溶剂。适应症：本品具阿托品的解痉作用，强度(qingd)为阿托品的0.250.2倍。也有抑制胃酸分泌作用和中枢安定作用。副作用大。,第八十六页，共一百零六页。,87,（二）季铵类,季铵类因不易通过