1、探索(tn su)与反思 血糖达标与低血糖的再思考,xxxxxx医院(yyun),第一页，共三十七页。,内容(nirng)概要,2型糖尿病中的低血糖流行病学病理生理学与1型糖尿病相比的异同 低血糖致死的可能机制低血糖与死亡(swng)风险的再思考,第二页，共三十七页。,糖尿病低血糖风险随着疾病的进展(jnzhn)而增加,*,*,*,ns,报告(bogo)过至少一次严重低血糖的患者比例,1.00.80.60.40.20,使用(shyng)SU的T2DMT2DM 5年 T1DM 15 年,Diabetologia.2007;50(6):1140-7,n=50,n=57,n=77,n=89,n=10
2、8,第三页，共三十七页。,低血糖的原因(yunyn),低血糖的生理(shngl)防御机制受损反调节激素释放受损对低血糖无感知不恰当的胰岛素浓度,第四页，共三十七页。,1型糖尿病随病程延长而出现(chxin)进行性内分泌反调节激素反应受损,0,50,100,150,200,250,300,350,0,20,40,60,80,100,120,肾上腺素,胰高糖素,肾上腺素(pg/ml),胰高糖素(pg/ml),对胰岛素诱发低血糖(2.5mM)的激素(j s)反应峰值,1型糖尿病患者(hunzh),Bolli G et al.Diabetes 1983,*P0.05,*,*,*,第五页，共三十七页。,
3、随着(su zhe)2型糖尿病的进展，胰高糖素对低血糖的反应下降,0,20,40,60,80,100,胰高糖素(pg/ml),非糖尿病对照组n=15,使用(shyng)OAD治疗的2型糖尿病n=7,使用(shyng)胰岛素治疗的2型糖尿病n=6,血浆葡萄糖2.5mM时的胰高糖素反应,Diabetes.2002;51(3):724-33,*P=0.0252,*,第六页，共三十七页。,胰岛素诱发(yuf)的低血糖,IV 甲苯(ji bn)磺丁脲,Peacey et al.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1458-61.,胰高血糖素,门脉胰岛素,细胞对低血糖的反应(f
4、nyng)在一定程度上取决于细胞的功能,内源性胰岛素分泌决定胰高血糖素反应,第七页，共三十七页。,0,1,2,3,4,5,6,7,血糖(xutng)2.5mM时的肾上腺素(nM),0,5,10,15,20,25,30,35,40,血糖 2.5mM时的症状(zhngzhung)评分,健康(jinkng)志愿者低糖钳夹2.5mM,相隔1天测定的反应,Diabetes.1991 Feb;40(2):223-6,先前1次低血糖发作对肾上腺素反应的影响,*P0.05*P0.01,第八页，共三十七页。,严格血糖控制对2型糖尿病低血糖时肾上腺素反应(fnyng)的影响,2,3,4,5,血浆(xujing)葡
5、萄糖(mmol/l),出现明显(mngxin)肾上腺素反应的血糖阈值,2型糖尿病患者,非糖尿病对照组,血糖控制差时,严格控制后,Diabetes Care.1998;21(2):283-90.,第九页，共三十七页。,强化血糖(xutng)控制可增加重度低血糖发生率,1.UKPDS Group.Lancet 1998;352:83753;2.Patel et al;ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med 2008;358:256072;3.Gerstein et al;ACCORD Group.N Engl J Med 2008;358:254559;4
6、.Duckworth et al.N Engl J Med 2009;360:12939,*这些试验中强化控制血糖的定义不同。降糖试验中需要任何帮助的低血糖。Conv,常规治疗(zhlio);gly,格列本脲;HR,风险比;ins,胰岛素;int,强化治疗;std,标准治疗,第十页，共三十七页。,DCCT和UKPDS:强化血糖治疗(zhlio)与低血糖发生的风险,UKPDS(2型糖尿病),1.DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271-286；2.UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853.,DCCT(1型糖尿病),第十
7、一页，共三十七页。,糖尿病病程长严格血糖控制(kngzh)睡眠锻炼(药物 非选择性 受体阻滞剂,酒精),什么(shn me)因素导致反调节防御反应受损和对低血糖无感知?,第十二页，共三十七页。,睡眠是反调节反应受损和低血糖无感知(gnzh)的原因之一,睡眠降低了:肾上腺素反应低血糖过程中的觉醒Jones et al,N Engl J Med 1998Banarer et al,Diabetes 2003仰卧位姿势(zsh)减弱低血糖时的症状和肾上腺素反应Hirsch et al,Clin Sci 1992机制未明,第十三页，共三十七页。,锻炼是导致机体对后续低血糖时交感(jio n)肾上腺反应
8、减弱的原因之一,既往的体育锻炼降低(jingd)了机体对后续低血糖发作的反调节反应，减少了自主神经症状（但不包括脑低血糖症状）Galassetti et al,Am J Physiol 2001McGregor et al,Diabetes 2002 机制未明,第十四页，共三十七页。,使用(shyng)胰岛素治疗的2型糖尿病患者低血糖发生率较1型糖尿病患者低,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,Ins Rx Type 2,Type 1,每名患者年严重(ynzhng)低血糖事件数,1月余的预计(yj)记录;94 名1型糖尿病,173名使用胰岛素的2型糖尿病,Donnelly LA
9、 et al.Diabetic Med 2005,1型糖尿病,使用胰岛素的2型糖尿病,第十五页，共三十七页。,2型糖尿病强化(qinghu)胰岛素治疗期间的低血糖事件较1型糖尿病少,每100人年的事件(shjin)发生数,Okubo et al 1995,Abraira et al 1995,Saudek et al1996,DCCT 1993,Lancet.2000;356(9246):1946-7,第十六页，共三十七页。,为什么2型糖尿病胰岛素强化(qinghu)治疗的低血糖发生率较1型糖尿病少,虽然胰高糖素反应受损，但是儿茶酚胺反应通常不受影响2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗2型糖尿病患者存
10、在残余的细胞功能(gngnng)，可以调节自身胰岛素分泌量2型糖尿病患者较少接受胰岛素强化治疗，所以重度低血糖的发生风险较低，发生未察觉低血糖的可能性较低,Lancet.2000;356(9246):1946-7,第十七页，共三十七页。,内容(nirng)概要,2型糖尿病中的低血糖流行病学病理(bngl)生理学与1型糖尿病相比的异同 低血糖致死的可能机制低血糖与死亡风险的再思考,第十八页，共三十七页。,低血糖对心血管的病理(bngl)生理学影响,Desouza et al.Diabetes Care 2010;33:138994,CRP,C反应(fnyng)蛋白;IL-6,白细胞介素 6;VE
11、GF,血管内皮生长因子,第十九页，共三十七页。,低血糖致死的可能(knng)机制,由于心脏复极异常导致高危患者(缺血性心脏病，心脏自主神经病变)心律失常血栓形成趋势增加/血栓溶解减少(jinsho)儿茶酚胺导致的心血管改变心率增加无症状性心肌缺血心绞痛和心肌梗死,Desouza et al.Diabetes Care 2010;33:138994,第二十页，共三十七页。,充分证据显示1型糖尿病低血糖与猝死(c s)有关,Malins,1968Tattersall and Gill,1991Borch-Johnsen and Helwig-Larsen,1993Sartor and Dahlqu
12、ist,1995Thordarson and Svik,1995Svik and Thordarson,1999Ramsli et al.,2004Twigg et al.,2008,第二十一页，共三十七页。,低血糖致死的可能(knng)机制,由于心脏复极异常(ychng)导致高危患者（缺血性心脏病，心脏自主神经病变）心律失常,Robinson RT et al.Diabetes.2003 Jun;52(6):1469-74.,低血糖,低血钾,交感神经(jiogn-shnjng)活性增加,心肌复极化异常,QT间期延长QT离散度增加,心律失常,猝死（心肌梗死等）,第二十二页，共三十七页。,同一名
13、糖尿病患者在两种不同(b tn)情况下的非卧床心电图监测情况,Robinson RT et al.Diabetes.2003 Jun;52(6):1469-74.,第二十三页，共三十七页。,在2型糖尿病患者中，有低血糖事件(shjin)的患者发生急性心血管事件(shjin)的可能性比无低血糖事件(shjin)的患者高79%,Johnston et al.Diabetes Care 2011;34:116470,一项回顾性、观察性研究(n=860,845)评价低血糖事件和急性心血管事件之间的相关性3.1%的患者(hunzh)在评价期间（1年）曾有低血糖事件,第二十四页，共三十七页。,内容(nir
14、ng)概要,2型糖尿病中的低血糖流行病学病理生理学与1型糖尿病相比的异同(ytng)低血糖致死的可能机制低血糖与死亡风险的再思考,第二十五页，共三十七页。,“ACCORD试验中观察(gunch)到强化治疗组相对死亡风险增加不能用研究中出现的严重低血糖解释”,BMJ.2010;340:b4909,死亡率增加是由于(yuy)低血糖吗?ACCORD试验研究者的观点,第二十六页，共三十七页。,0,0.5,1,2,4,强化(qinghu)组,常规(chnggu)组,HR 2.30(1.46,3.65),死亡率%,ACCORD严重(ynzhng)低血糖和死亡风险的关系,HR 1.4195%CI(1.03,
15、1.93),BMJ.2010;340:b4909,第二十七页，共三十七页。,0,2,6,强化(qinghu)组,常规(chnggu)组,死亡率%,ADVANCE严重低血糖和死亡(swng)风险的关系,N Eng J Med 2010;363:1410-8,4,无严重低血糖HR 0.93(0.82,1.06)1次严重低血糖HR 0.67(0.37,1.21),第二十八页，共三十七页。,从基础到临床(ln chun)-强化治疗中全因死亡率的增加不能完全归咎于低血糖,Diabetes Res Clin Pract.2009;86:S57-62,第二十九页，共三十七页。,强化治疗过程中死亡率增加(zn
16、gji)的可能原因,特定(tdng)药物体重增加低血糖,第三十页，共三十七页。,一些重要因素影响对结果的解读：严重低血糖发作反映了交感肾上腺反应缺陷偶尔发作低血糖更容易产生强烈的交感肾上腺反应，该反应可能更加 有致病性，而ACCORD 和其他胰岛素强化(qinghu)研究通常并不系统记录这类事件,为何(wih)低血糖对未强化治疗的患者更危险?,第三十一页，共三十七页。,轻微低血糖的代价(diji)和负担,在美国、英国和德国进行互联网调查N=6756名应答者报告患有糖尿病 目的：调查在工作和非工作时间以及夜间发作的非重度低血糖对患者(hunzh)工作效率和糖尿病自我管理的影响,Brod et al.Value in Health 2011;14(5):66571,目的(md)和研究概述,第三十二页，共三十七页。,轻微(qngwi)低血糖的代价和负担,焦虑增加担心再次出现低血糖事件而降低血糖控制标准生活质量降低和需要(xyo)改变生活方式（如减少驾驶）,Brod et al.Value in Health 2011;14(5):66571,健康(jinkng)情况下降,平均生产力丧失是23