1、晚期非小细胞(xbo)肺癌化疗,中南大学湘雅二医院(yyun)肿瘤科刘斌,第一页，共四十七页。,循证医学（evidence-basedmedicine，EBM）又称求证医学、实证医学。1996 年Sackett 将循证医学定义为“自觉的、准确的、公正的根据现有最好(zu ho)的证据来决定对每一个病人的治疗选择”循证医学的关键在于证据，,第二页，共四十七页。,循证医学(yxu)和 Meta分析,Meta分析(fnx)III期临床试验,随机(su j)III 期临床试验,II 期临床试验,个例报道,体内/体外试验,I期临床试验,国际公认的大样本随机对照试验结果是证明某种疗法的有效性和安全性最可靠
2、的依据（金标准）,第三页，共四十七页。,1995年的一项荟萃分析(fnx)显示,化疗联合支持治疗给NSCLC患者带来的生存益处大于单纯支持治疗，但化疗的缓解率为10-15%，中位生存仅延长6周。同时奠定了DDP在化疗中的地位。,第四页，共四十七页。,CAP、MAP、MOP、CAO对于大多数患者的生存期没有明显影响(yngxing)也无助于防止肿瘤的复发、转移,NSCLC第一代联合(linh)方案,第五页，共四十七页。,NSCLC第二代联合(linh)方案,NP NVB 25 30mg/m2/d1,d8 IV DDP 80 100mg/m2/d1 VD,MVP DDP 30mg/m2/d1 3
3、VD VDS 2.5 3.5mg/m2/d1,8 IV MMC 6 8mg/m2/d1 IV,NIP NVB 25 30mg/m2/d1,d8 IV IFO 1 1.2g/m2/d34 IV DDP 80 100mg/m2/d1 VD 每3 4周重复(chngf),有效率,55 66%,33 48%,38 56%,第六页，共四十七页。,1994-1999FDA批准NVB、PTX、DOC、GEM用于NSCLC治疗，新药方案与支持治疗比较，可延长生存3-4月，接受至少(zhsho)4个周期化疗的中位生存期8-10月，不接受化疗的4-5月，化疗与未化疗的1年生存率分别是40%比18%（Schille
4、r J,Harrington D,Belani C,et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med 2002;346:92-8）,第七页，共四十七页。,一线治疗(zhlio)最常用的为第三代方案,NP：NVB 25mg/m2 d1,8 DDP 80mg/m2 d1 q21d*4 TP:PTX 135(24h)-175(3h)mg/m2 d1 DDP 75 mg/m2 d1 或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4GP:GEM 1250 mg
5、/m2 d1,8 DDP 75 mg/m2 d1 或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4 DP:DOC 75 mg/m2 d1 DDP 75 mg/m2 d1或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4 2007年中国肺癌(fi i)临床指南,第八页，共四十七页。,分层:病程PS评分体重(tzhng)下降脑转移,泰素 135 mg/m2 d 1 顺铂 75 mg/m2 d 2,泰素 225 mg/m2 d 1 卡铂 AUC=6 d 1,泰索帝 75 mg/m2 d 1 顺铂 75 mg/m2 d 1,顺铂 100 mg/m2 d 1 健择 1,000 mg/m2 d 1,8,15,Arm
6、 A*q 3 wk,Arm Dq 3 wk,Arm Cq 3 wk,Arm Bq 4 wk,*Control Arm,ECOG 1594:治疗(zhlio)IIIB 期or IV 期 NSCLC 病人,Schiller et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:1a.Abstract 2.,随机(su j),第九页，共四十七页。,A B C D疗效(lioxio)21.3%17.3%21%15.3%中位生存期 7.8月 7.4月 8.1月 8.2月1年生存率 36%31%38%35%IV毒性 69%66%70%57%,ECOG1594,ASCO 2000 Ab
7、2,第十页，共四十七页。,ECOG1594结论(jiln),研究组（三个方案）与泰素顺铂标准方案相比，无明显差异。GP方案组的无疾病进展(jnzhn)时间长于其他组GP方案：较高的肾毒性；IV血小板下降和贫血；较少粒缺性发热。DP方案：较多的过敏反应。TC方案：较多的神经毒性（无统计学差异），较少的胃肠道反应和粒缺性发热。总的4-5级毒性反应较少发生。,第十一页，共四十七页。,JMDB:力比泰/顺铂 Vs.吉西他滨/顺铂一线(yxin)治疗NSCLC的研究设计,随机、III期、非劣效性设计试验(shyn)随机因素ECOG PS 分期 脑转移史 性别病理学类型(组织学 Vs.细胞学),两组均接受
8、(jishu)叶酸、维生素B12以及地塞米松,Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008(28).,随机分组,力比泰(n=862)500 mg/m2 IV 每3周+顺铂75 mg/m2 第1天,吉西他滨(n=863)1250 mg/m2 第1/8天+顺铂75 mg/m2 第1天,主要研究终点：总生存期（HR1.176）-特定的组织学亚型分析次要研究重点：PFS与缓解率-报道了毒性分析的比较,第十二页，共四十七页。,无疾病进展(jnzhn)时间,总的生存(shngcn)时间,第十三页，共四十七页。,JMDB研究(ynji)：组织学类型与结果,Scagliotti
9、GV,et al.J Clin Oncol.2008(in press).,*指未明确(mngqu)为腺癌、鳞癌或大细胞癌的患者,第十四页，共四十七页。,结论(jiln),该研究(ynji)完成首要研究(ynji)目的，顺铂/力比泰不劣于健择/顺铂（HR=0.94）2组方案的次要研究目的结果类似亚组分析提示：腺癌与大细胞癌组中，接受顺铂/力比泰治疗的患者生存情况较优（P=0.03）鳞癌组中，接受顺铂/健择治疗的患者生存情况较优（P=0.05）,第十五页，共四十七页。,ECOG 4599贝伐单抗治疗(zhlio)非鳞癌NSCLC的III期临床试验,A.B.Sandler.ASCO 2005,Ab
10、stract7004,主要终点:总生存期次要终点：缓解率，至肿瘤(zhngli)进展时间 耐受性,初治、非鳞癌 IIIB期(恶性胸腔(xingqing)积液)或IV期(无脑转移)NSCLC无咯血PS：0或1,(PC)PTX 200mg/m2,d1CBP AUC=6,d1 21天/周期，6 周期,(PCB)PC 6周期Bevacizumab(15mg/kg,d1,21天/周期)至进展,第十六页，共四十七页。,ECOG 4599:缓解(hun ji)率,第十七页，共四十七页。,E4599试验(shyn):血液学毒性,*两组各有一例因中性(zhngxng)粒细胞减少性发热死亡,第十八页，共四十七页。
11、,E4599试验(shyn):非血液学毒性,PC(%)PCB(%)3度 3度 P值 咯血 1(0.2)8(1.9)0.04 中枢神经(zhngshshnjng)系统 0 4(1.0)0.03 消化道 2(0.5)5(1.2)NS 其他 1(0.2)4(1.0)NS静脉血栓形成 13(3.0)16(3.8)NS动脉血栓形成 4(1.0)8(1.9)NS,出血(ch xi)3(0.7)19(4.5)0.01,高血压 3(0.7)19(4.5)0.01,第十九页，共四十七页。,维持(wich)治疗：NSCLC新的治疗模式,第二十页，共四十七页。,晚期(wnq)NSCLC维持化疗III期临床研究,第三
12、代化疗药物(yow)单药维持的循证医学依据,第二十一页，共四十七页。,IIIB/IV期 NSCLCECOG PS 0-1既往4周期健择,泰索帝,活泰素+顺铂或卡铂,缓解(hun ji)率为 CR,PR,或SD随机分层因素:性别PS分期最佳缓解不含铂药物脑转移,*两组均给予B12,叶酸(y sun),地塞米松,双盲,安慰剂对照,多中心(zhngxn),III期临床研究,首要研究终点=PFS,2:1 随机,力比泰联合BSC对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究,第二十二页，共四十七页。,不同(b tn)组织学类型的生存期,非鳞癌(n=481),鳞癌(n=182),HR=0.70(95%CI
13、:0.56-0.88)P=0.002,HR=1.07(95%CI:0.490.73)P=0.678,Survival Probability,Time(months),Time(months),第二十三页，共四十七页。,这是第一项随机，双盲，安慰剂对照的III期临床研究提示培美曲塞维持治疗可以为晚期NSCLC患者带来生存获益晚期非鳞型NSCLC患者接受培美曲塞疗效(lioxio)较好培美曲塞作为维持治疗耐受性较好，累积毒性不大,小结(xioji),第二十四页，共四十七页。,F.Cappuzzo.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8001),*含
14、铂方案(fng n)可以为以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂；长春瑞宾+顺铂,主要(zhyo)终点:PFS in all patients PFS in EGFR IHC+,SATURN:不可手术的 NSCLC患者中序贯使用(shyng)Tarceva的III 期临床研究,第二十五页，共四十七页。,主要(zhyo)终点PFS*:所有患者(ITT),PFS probability,1.00.80.60.40.20,081624324048566472808896,Time(weeks),HR=0.71(0.620.82)Log-rank p0.0001,*PFS从随机化开始(k
15、ish)接受维持治疗计算；每6周评估一次,F.Cappuzzo.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8001),第二十六页，共四十七页。,PFS和EGFR状态(zhungti)的关系,PFS probability,Log-rank p0.0001,HR=0.10(0.040.25),1.00.80.60.40.20,Time(weeks),Log-rank p=0.0185,HR=0.78(0.630.96),1.00.80.60.40.20,Time(weeks),08162432404856647280 88 96,081624324048
16、56647280 88 96,EGFR mutation+,EGFR wild-type,Interaction p0.001,W.Brugger.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8020),第二十七页，共四十七页。,OS:所有(suyu)患者(ITT),0369121518212427303336,Time(months),OS probability,1.00.80.60.40.20,Erlotinib(n=438)Placebo(n=451),11.0,12.0,HR=0.81(0.700.95)Log-rank p=0.0088,F.Cappuzzo.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8001),第二十八页，共四十七页。,TAX 317,铂类治疗(zhlio)失败的NSCLC204例,Shepherd FA,J Clin Onco Vol 18:2095,2000,R,B组：BSC,A组：Taxotere100mg/M2 D1 Q3W 或Taxotere75mg/M2 D1 Q