1、北京大学第一医院儿科(r k)吴希如,有关儿童(r tng)早期脑发育,第一页，共六十八页。,神经系统在结构和功能上都是一个高度复杂的系统。人脑至少由1011个神经元、1014个突触以及神经胶质细胞组成。神经元之间以错综复杂(cu zng f z)的树状突及突触相关联系形成神经网络，在突触处又有多种化学活性物质参与神经信息的传递。在功能上神经调节人体所有的生理功能以及学习、记忆和思维等高级神经活动。,第二页，共六十八页。,多年来神经生物学家的研究结果表明，脑的结构和功能很大程度地受到胚胎早期发育生长过程的影响，脑的基因表达是编码在基因上的信息与外界因素(包括母体内化学环境、环境化学物质、微生物
2、以及(yj)药理因素等)相互作用的结果。,第三页，共六十八页。,神经系统如何发育并行使功能？有两个基本条件十分重要，其一是基因与环境；其二是神经元与神经胶质细胞间相互依存的动态关系(gun x)。这两种重要的联系促使遗传信息环境影响神经细胞本身的功能程序三者密切相关，共同作用，最终产生高度整合又可自我调节的、具有多种表型的中枢神经系统(CNS)。,第四页，共六十八页。,人脑发育的主要(zhyo)程序,第五页，共六十八页。,第六页，共六十八页。,第七页，共六十八页。,第八页，共六十八页。,组织过程是神经细胞突触(Synapse)连接的建立与神经回路的形成。从遗传突变(tbin)的动物种系身上证实
3、，突触联系模式的形成受遗传因子及后天经验的调控。,第九页，共六十八页。,胚胎早期生长过多过快的神经细胞与突触在发育中也会因不断地发生自然选择性修剪而减少。发育中脑神经元与突触的程序性死亡是一正常主动现象，可能为增强功能性组织，并且(bngqi)是一种竞争性选择过程。,第十页，共六十八页。,两种不同程序引导突触形成早期发育(fy)敏感时期，突触过多形成，由实际经验挑选适者生存(经历选择)以后非发育敏感期及成年，经验驱使突触形成(经历依赖),第十一页，共六十八页。,第十二页，共六十八页。,第十三页，共六十八页。,第十四页，共六十八页。,第十五页，共六十八页。,“突触”不仅(bjn)负责将“信息”从
4、一神经元运送至其它,而且不断改变功能效率。该特点即“突触可塑性”，这是信息在脑内储存的基础（学习记忆）。,第十六页，共六十八页。,突触可塑性的主要类型(lixng)：长时程增强（long-term potentiation,LTP)长时程抑制（LTD）“突触”效率双向，可逆变化使大量神经编码信息能动性储存。,第十七页，共六十八页。,谷氨酸受体（AMPA,NMDA,KA，mGluRs)及r-氨基丁酸受体（GABARs）调节CNS多数突触传涕。在突触可塑性的诱导(yudo)，表达及调节中起关键作用。,第十八页，共六十八页。,突触上的受体并非如过去所认为数目与位置是相对稳定的，而是在浆膜与胞内位点间
5、，及浆膜上突触与突触外位点间高度移动的，更新(gngxn)速度大约数分钟。这种机制与神经元活动，多种蛋白与信号传递相关，称 Receptor trafficking。从而达到可塑性形成。,第十九页，共六十八页。,第二十页，共六十八页。,树突棘（dendritic spines)长程突触可塑性位点，与脑储存记忆(jy)相关。“记忆建立”时，“棘”发生了什么变化？“棘”形成，能动性（F-actin)，修剪（NMDA受体)，形状功能，与Ca2+的关系，持久性。,第二十一页，共六十八页。,树突棘与记忆：LTP，LTD（细胞型，棘型，刺激方法，实验方法）记忆形成可导致“棘”密度增加，丰富环境(hunjn
6、g)使“棘”形成多。这并不一定代表“新棘”促进记忆能力。丰富环境(hunjng)可全面影响脑功能（血供，海马神经元发生等）。,第二十二页，共六十八页。,第二十三页，共六十八页。,人类脑区域性成髓鞘的研究已有很多进展，Yakovlev等用Loyez法染色髓鞘，明确了人脑25个区的成髓鞘发育；光镜、电镜作了进一步探讨。这些研究证实：成髓鞘始于周围神经系，运动根早于感觉根；出生前开始在CNS进行，先有主要感觉系统及运动系统成分出现，前者早于后者；大脑半球尤其涉及高水平联合功能及感觉分辨之区，成髓鞘在出生后发生并进行持续几十年，成髓鞘在出生后头8个月进行最快，因此也是关键(gunjin)而脆弱的时期。
7、,第二十四页，共六十八页。,第二十五页，共六十八页。,遗传网络(wnglu)与神经发育,人类CNS表型的显著异质性，代表遗传程序决定的复杂基因表达调控。脑内mRNA转录体显著多样化(比其它器官多35倍)。脑内基因表达的复杂性增加(zngji)与进化，发育是平行性的。,第二十六页，共六十八页。,与胚胎(piti)发生相关的主要同源框基因,Homeobox genes(180bp DNA)，调控基因表达，形态发生，细胞分化等。已克隆180个簇性(HOX)，非簇性(Pax,Msx,Emx,Otx)HOX，EMX，PAZ，MSX家族(jiz)突变，导致先天及躯体发育缺陷。HOX(后脑发育)，非簇性基因
8、参与前脑，中脑，后脑前部发育调控。,第二十七页，共六十八页。,环境(hunjng)与脑发育,内源性神经化学因素：神经营养因子(NTF)，粘附因子等母亲(m qn)疾病，妊娠及分娩因素，出生后因素营养、感染、中毒、药物等神经发育的“活动”依赖性发育受环境与遗传的交互作用,第二十八页，共六十八页。,早期(zoq)脑发育与多种维生素,叶酸与神经管畸形：孕前13月至妊娠3月，每日0.4mg叶酸。伴多基因遗传？母用药(yn yo)？糖尿病孕母出生缺陷儿发生率可因受孕前后服用多种维生素而减少(NTD，先心等),第二十九页，共六十八页。,脑发育(fy)的组织过程及成鞘过程很长(妊5个月出生后几年)，易损性高
9、,宫内感染营养不良药物早产(个体化干预(gny)窒息与缺氧缺血脑病,IUGR(异质性病，QAGM评估)应用高频(o pn)振荡通气存活的早产儿新生儿惊厥的近期、远期效应铅、酒精、药物,第三十页，共六十八页。,出生前母亲应激状态程度与早产，IUGR，畸形儿的发生成正比出生母亲前抑郁，焦虑或感情问题，与出生儿发生ADHD有关联(以母-子/女对研究(ynji)，已控制其它因素),第三十一页，共六十八页。,未成熟儿脑损伤产生脑室周围白质软化(PVL)机制：血管供应发育不全，CBF调节差，产生脑白质损，少突胶质细胞的脆弱性。预防干预(gny)：预防脑缺血(用NIRS)自由基清除剂防ROS中毒谷氨酸受体拮
10、抗剂妊母使用抗生素抗细胞因子防母/胎儿感染,第三十二页，共六十八页。,出生时脑含有1011个神经元，3岁前每个神经元平均产生15,000个突触。正常状态下于10岁内突触数目保持稳定，至青春期前逐步减少。发育过程按“使用或丢失”的原则，进行突触修剪，凡频繁使用的神经通路(tngl)予以保留，使用很少的不予保留。可见早期经历确可对脑发育起作用，促进或阻滞未来脑功能。,第三十三页，共六十八页。,大脑的认知发育及学习(xux)记忆,许多早期发育是“天赋”在指导(zhdo)大脑是如何运用“经历”去指导发育的？其他组织诸如：脉管系统及神经胶质，对经验会表现出可塑性的反应吗？这些改变如何与认知相关联？这些过
11、程的障碍是造成精神、教育、社交问题的原因吗？基础研究能推动临床问题的进展吗？,第三十四页，共六十八页。,为什么强调(qing dio)交互作用？,经历体验激活基因和基因产物经历体验影响(yngxing)遗传决定大脑形态和功能组织大脑的正常发育离不开实践经历关键及敏感期的概念,第三十五页，共六十八页。,早期感觉系统发育以经历(jngl)的敏感期为特征,在发育的早期、敏感时期，突触过度生成，经历选择幸存下去(经历选择性)在发育的晚期、“非敏感”时期及成年期，经历推动(tu dng)突触的形成(经历依赖性),第三十六页，共六十八页。,Experience-Expectant Synapse Addi
12、tion,第三十七页，共六十八页。,饲养于复杂环境的老鼠每一神经元细胞有更多的突触(初级(chj)视觉脑皮质),第三十八页，共六十八页。,复杂(fz)环境下老鼠大脑突触的可塑性,尽管它们对幼小动物的作用大些但这些影响作用没有“关键时期”，它们几乎可以在任何年龄发生(fshng)但生命早期是重要的,第三十九页，共六十八页。,新生儿期脑内NMDA受体特点(tdin),NMDA调节的EPSP过程加长Mg2+阻断EPSP的程度减少(jinsho)聚胺结合位点较少对甘氨酸增强NMDA EPSP更敏感从NMDA受体亚单位(NRI)/NR2B转移为NR1/NR2A出生后阶段NMDA受体密度更高,第四十页，共
13、六十八页。,但NMDA受体在未成熟脑的特点还有更重要的作用，那就是对脑发育及可塑性的作用。生理性刺激NMDA受体，涉及学习，记忆基因表达(biod)。另一方面，在一些脑的特定区域，凡具有增强的谷氨酸调节的可塑机制的，也同时具有对过度刺激及缺氧-缺血、其他应激损伤的脆弱性。过度刺激或阻断NMDA受体，均可触发凋亡。,第四十一页，共六十八页。,在复杂环境中发育的大鼠，脑皮层发育的“组织”过程调控可能会受到“经验”因素影响，使每个神经元的突触数目增加(zngji)。在正常及早产猴的研究中，证实未成熟的早期视觉刺激并不能增加(zngji)突触形成，而是使不同突触的比例及大小产生改变，即正常突触的减少发
14、生了变化。“早期干预”对脑发育究竟有无益处，以及“经验作用”对大脑皮层发育的影响仍是当前未证实的研究课题。,第四十二页，共六十八页。,临床小儿神经有一类疾病，与发育中脑可塑性的信号传导系统紊乱有关。早年“紧张性”经历(jngl)可以对神经介质及内分泌系统产生远期作用，可能会增加以后发生精神性病的危险性？,第四十三页，共六十八页。,大脑(dno)是适应性的器官：,在发育阶段和成人期，均表现(bioxin)出可塑性,第四十四页，共六十八页。,神经科学对早期(zoq)体检的研究,剥夺=实验条件逻辑体检预期的神经发育正接受检验需要剥夺动物“意料中的”刺激这些刺激一般(ybn)都能获得,第四十五页，共六
15、十八页。,物种标准(biozhn)的刺激,实验条件：对照条件比如，蒙上一只眼剥夺的 标准(biozhn)的 丰富的,第四十六页，共六十八页。,隔离，只对照条件和同辈(tngbi)一 由母亲抚养起，替代饲养剥夺的 标准的 丰富的,第四十七页，共六十八页。,后天(hutin)体验和脑发育的神经科学 研究,剥夺的 标准(biozhn)的 丰富的,探究了的体验(tyn)范围,尚未探究的范围,第四十八页，共六十八页。,不能说“丰富，复杂”环境对大脑发育无效已证实“剥夺/忽视”方案对脑发育不利迄今没有关于“丰富”方案的神经科学研究数据。神经科学无法回答“多少刺激(cj)才合适？”关注早期视、听障碍，早干预
16、关注“忽视”的早期鉴定早期家庭Caregiver的教育(城市、农村),第四十九页，共六十八页。,生长发育，语言，行为(xngwi)，认知社会适应，气质早期正确评估的重要性。指导机构人员与教科书。不应只注重03岁“开始太晚，结束太早”忽视产前时期忽视了从出生到青春期大脑发育的重要时期,第五十页，共六十八页。,将神经科学基础研究(ynji)转化为人类临床应用的需要正变得越来越迫切很少怀疑体验在脑发育过程中扮演重要角色我们知道绝大多数“剥夺”的效应，却很少了解“丰富”是怎样影响大脑发育的我们很了解体验和感觉系统发育，却较少了解更高层次的认知和情感,第五十一页，共六十八页。,美国国立卫生院近年加强关注，认为10年来早期脑发育的研究证实小儿发育的复杂性远较既往所说的“自然与养育”为甚。人类发育是一能动及遗传与经验相互作用的过程，从出生至5岁快速发生(fshng)，终生进行。,第五十二页，共六十八页。,早年环境，养育关系，人类相互作用，早年经历及文化等在小儿发育中起重要作用。早年情感发育与早期学习相关(xinggun)，凡情感/社会适应未达标者，往往有学习问题。,第五十三页，共六十八页。,小儿进入