1、,第 48 章 抗真菌药Antifungal Drugs,中山医学院药理学林明栋2011.10,第一页，共二十七页。,内容提要(ni rn t yo),抗真菌药 抗生素类抗真菌药 唑类抗真菌药 丙烯(bn x)胺类抗真菌药 嘧啶类抗真菌药,第二页，共二十七页。,学习重点(zhngdin)掌握：抗各类抗真菌药代表药物的特点。熟悉：其他药物的作用特点。,教学(jio xu)基本要求,第三页，共二十七页。,抗真菌药物(antifungal agents)是指具有抑制或杀死真菌(zhnjn)生长或繁殖的药物。根据化学结构的不同可分为 抗生素类(antibiotic)抗真菌药 唑类(azole)抗真菌药
2、 丙烯胺类(allylamine)抗真菌药 嘧啶类(pyrimidine)抗真菌药如氟胞嘧啶等。,抗真菌药,第四页，共二十七页。,两性霉素B(amphotericin B)两性霉素B几乎对所有真菌均有抗菌活性，为广谱抗真菌药。对新隐球菌、白色念珠菌、芽生菌、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、孢子丝菌等有较强抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物质(如氨基酸、甘氨酸等)和电解质(特别(tbi)是钾离子)外渗，导致真菌生长停止或死亡。,抗生素类抗真菌药,第五页，共二十七页。,静脉滴注用于治疗深部真菌感染(gnrn)。真菌性脑
3、 膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。如对新隐球菌病的治愈率为75，死亡率下降2530。口服仅用于肠道真菌感染。局部应用治疗皮肤、粘膜及眼角膜等表浅部真菌感染。,临床(ln chun)应用,第六页，共二十七页。,较多，常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫血、低血压、低血钾、低血镁、血栓性静脉炎、肝功能损害、肾功能损害等。如事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质激素，可减少治疗初期寒战、发热反应的发生。应定期进行血尿常规、肝肾功能和心电图等检查以便(ybin)及时调整剂量。,不良反应,第七页，共二十七页。,两性霉素脂质体,近年来已有3种供临床使用：脂质体剂型（AmBisome），用脂质体将两性
4、霉素B包裹而成胶样分散（ABCD），用硫酸胆固醇与等量的两性霉素B混合(hnh)包裹脂质体 复合物（ABLC），是脂质体与两性霉素B交织而成,第八页，共二十七页。,两性霉素脂质体制剂(zhj),均能减轻两性霉素B的毒性尤其是肾脏毒性明显减少与输液有关(yugun)的毒性反应如发热、寒战、恶心仍可发生但发生率要比传统两性霉素B低。,第九页，共二十七页。,抗真菌作用和机制与两性霉素B相似，对念珠菌属的抗菌活性较高，且不易产生耐药性。制霉素主要局部外用治疗皮肤、粘膜浅表真菌感染。口服吸收很少，仅适于肠道白色念珠菌感染。注射给药时制霉素毒性大，故不宜用做注射。局部应用时不良反应少见。口服后可引起(yn
5、q)暂时性恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。,制霉菌素(nystatin),第十页，共二十七页。,灰黄霉素杀灭或抑制各种皮肤癣菌如表皮癣菌属、小芽胞菌属和毛菌属，对生长旺盛的真菌起杀灭作用，而对静止状态的真菌只有抑制作用。对念珠菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用。可沉积在皮肤、毛发及指(趾)甲的角蛋白前体细胞中，干扰侵入这些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合(jh)成微管，抑制其有丝分裂。,灰黄霉素(grifulvin),第十一页，共二十七页。,灰黄霉素主要用于各种皮肤癣菌的治疗。对头癣疗效较好，指(趾)甲癣疗效较差。常见有头痛、头晕等反应，恶心、呕吐(u t)等消化道反应，皮疹等皮肤反应
6、以及白细胞减少等血液系统反应。,临床(ln chun)应用与不良反应,第十二页，共二十七页。,唑类(azoles)抗真菌药可分成 咪唑类(imidazoles)和三唑类(triazoles)。咪唑类包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄唑等，酮康唑等可作为治疗表浅部真菌(zhnjn)感染首选药。三唑类包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作为治疗深部真菌感染首选药。,唑类抗真菌药,第十三页，共二十七页。,唑类(azoles)可干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制真菌生长(shngzhng)或使真菌死亡。,作用(zuyng)机制,第十四页，共二十七页。
7、,酮康唑是第一个口服广谱抗真菌药，口服可有效地治疗深部、皮下及浅表真菌感染。亦可局部用药治疗表浅部真菌感染。如与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物(yow)同服，可降低酮康唑的生物利用度。口服酮康唑不良反应较多。,酮康唑(ketoconazole),第十五页，共二十七页。,咪康唑为广谱抗真菌药。口服时生物利用度很低。目前临床主要局部应用治疗(zhlio)阴道、皮肤或指甲的真菌感染。因皮肤和粘膜不易吸收，无明显不良反应。益康唑抗菌谱、抗菌活性和临床应用与咪康唑相仿,咪康唑(miconazole)和益康唑(econazole),第十六页，共二十七页。,克霉唑为广谱抗真菌药。口服不易吸收，血药峰 浓度
8、较低，代谢产物大部分由胆汁排出，1%由肾脏排泄。t1/2均为3.55.5h。局部用药治疗 各种(zhn)浅部真菌感染。,克霉唑(clotrimazole),第十七页，共二十七页。,联苯苄唑抑制24-甲烯二氢羊毛固醇转化为脱甲基固醇，也抑制羟甲基戊二酰辅酶(f mi)A转化为甲羟戊酸，从而双重阻断麦角固醇的合成，使抗菌活性明显强于其他咪唑类抗真菌药，具有广谱高效抗真菌活性。临床用于治疗皮肤癣菌感染。不良反应包括接触性皮炎、一过性轻度皮肤变红、烧灼感、瘙痒感、脱皮及龟裂。,联苯苄唑(bifonazole),第十八页，共二十七页。,伊曲康唑抗真菌谱较酮康唑广，体内外抗真菌活性较酮康唑强5100倍，可
9、有效治疗深部、皮下及浅表真菌感染(gnrn)，已成为治疗罕见真菌如组织胞浆菌感染(gnrn)和芽生菌感染(gnrn)的首选药物。口服吸收良好，生物利用度约55%。不良反应发生率低，主要为胃肠道反应、头痛、头昏、低血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒等。,伊曲康唑(itraconazole),第十九页，共二十七页。,氟康唑具有广谱抗真菌包括隐球菌属、念珠菌属和球孢子菌属等作用。是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药，与氟胞嘧啶合用可增强疗效。口服和静脉给药均有效。不良反应发生率低，常见恶心、腹痛、腹泻、胃肠胀气、皮疹等。因氟康唑可能导致胎儿缺陷(quxin)，禁用于孕妇。,氟康唑(fluconazole
10、),第二十页，共二十七页。,伏立康唑为广谱抗真菌药，对多种条件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性为氟康唑的10500倍。对多种耐氟康唑、两性霉素B的真菌深部感染有显著治疗作用(zuyng)。不良反应主要为胃肠道反应，其发生率较氟康唑低，患者更易耐受。,伏立康唑(voriconazole),第二十一页，共二十七页。,特比萘芬(terbinafine)活性高、毒性低和口服有效的丙烯胺类衍生物。对曲霉菌、镰孢和其他丝状真菌具有良好抗菌活性。外用或口服治疗甲癣和其他一些浅表部真菌感染。对深部真菌感染如曲霉菌感染、假丝酵母菌感染和肺隐球酵母菌感染等，需与唑类药物或两性霉素B合用，才可获良好
11、结果。不良反应轻微，常见(chn jin)胃肠道反应，较少发生肝炎和皮疹。,丙烯(bn x)胺类抗真菌药,第二十二页，共二十七页。,氟胞嘧啶(flucytosine)氟胞嘧啶在敏感真菌的细胞内，脱去氨基而形成抗代谢物5-氟尿嘧啶，再由尿苷-5-磷酸焦磷酸化酶转变为5-氟尿嘧啶(m dn)脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶(m dn)核苷合成酶，阻断尿嘧啶(m dn)脱氧核苷转变为胸腺嘧啶(m dn)核苷，影响DNA的合成。主要用于隐球菌感染、念珠菌感染和着色霉菌感染，疗效不如两性霉素B。由于易透过血脑屏障，对隐球菌性脑膜炎有较好疗效，但不主张单独应用，常与两性霉素B合用。,嘧啶(m dn)类抗真菌药,第二
12、十三页，共二十七页。,氟胞嘧啶口服吸收良好，生物利用度为82%。血浆(xujing)蛋白结合率不到5%，广泛分布于深部体液中。口服2h后血中浓度达高峰，90%通过肾小球滤过由尿中排出。t1/2为3.5h。在肾功能衰竭时t1/2可延长至200h。不良反应为恶心、呕吐、腹泻、皮疹、发热、转氨酶升高、黄疸、贫血、白细胞减少、血小板减少、尿素氮升高等。用药期间注意检查血象和肝、肾功能，如有异常立即停药，孕妇禁用。,氟胞嘧啶(flucytosine),第二十四页，共二十七页。,抗真菌药物(yow)作用机制,第二十五页，共二十七页。,中山医学院 林明栋,第二十六页，共二十七页。,内容(nirng)总结,第 48 章 抗真菌药Antifungal Drugs。抗真菌药物(antifungal agents)是指具有抑制或杀死真菌生长(shngzhng)或繁殖的药物。脂质体剂型（AmBisome），用脂质体将两性霉素B包裹而成。注射给药时制霉素毒性大，故不宜用做注射。对头癣疗效较好，指(趾)甲癣疗效较差。益康唑抗菌谱、抗菌活性和临床应用与咪康唑相仿。氟康唑具有广谱抗真菌包括隐球菌属、念珠菌属和球孢子菌属等作用,第二十七页，共二十七页。,