1、第三章：外周神经系统(shnjngxtng)用药,外周神经系统用药(yn yo)概述第一节：拟胆碱药Cholinergic Drugs第二节：抗胆碱药Anticholinergic Drugs第三节：拟肾上腺素药Adrenergic Drugs第四节：组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists第五节：局部麻醉药Local Anesthetics,药物(yow)化学,第一页，共六十页。,第二节：抗胆碱(dn jin)药Anticholinergic Drugs,一：概述二：硫酸(li sun)阿托品（生物碱类M胆碱受体拮抗剂）三：溴丙胺太林（合成M胆碱
2、受体拮抗剂）四：右旋氯筒箭毒碱（肌松药）,药物(yow)化学,第二页，共六十页。,主要(zhyo)学习内容,重点药物 硫酸阿托品抗胆碱类药物的分类和作用极性和作用部位的关系(gun x)了解软药设计概念,药物(yow)化学,第三页，共六十页。,四：右旋氯筒箭毒碱（肌松药）,1：结构特点（右旋氯筒箭毒碱）2：作用(zuyng)特点（右旋氯筒箭毒碱）3：非去极化型肌松药的结构特点4：苯磺阿曲库铵5：其它N胆碱受体拮抗剂16：其它N胆碱受体拮抗剂2,药物(yow)化学,第四页，共六十页。,5：其它(qt)N胆碱受体拮抗剂2,氯甲左箭毒 毒马钱碱1,药物(yow)化学,第五页，共六十页。,5：其它(q
3、t)N胆碱受体拮抗剂1,汉肌松 傣肌松,药物(yow)化学,第六页，共六十页。,4：苯磺阿曲库铵,结构特点：Atracurium Besilate具有(jyu)分子内对称的双季铵结构，季铵氮原子的位上有吸电子基团取代，以两个酯键相连结。在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物，发生非酶性Hofmann消除反应，非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应最大作用3-5，维持时间约0.5h避免了对肝、肾酶催化代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题软药,药物(yow)化学,第七页，共六十页。,软药,A soft drug is a compound that is degraded
4、 in vivo to predictable non-toxic and inactive metabolites,after having achieved its therapeutic role.P421,药物(yow)化学,第八页，共六十页。,3：非去极化型肌松药的结构(jigu)特点,双季铵结构，两个季铵氮原子相隔1012个原子，季铵氮原子上有较大取代基团以外(ywi)，多数还都含有苄基四氢异喹啉的结构,药物(yow)化学,第九页，共六十页。,2：作用(zuyng)特点（右旋氯筒箭毒碱）,第一个非去极化型肌松药，作用较强，曾用于治疗震颤麻痹(mb)、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等，但
5、由于有麻痹(mb)呼吸肌的危险，已少用。现制成注射液多用于腹部外科手术，应用前须做好急救准备。重症肌无力和支气管哮喘者忌用。,药物(yow)化学,第十页，共六十页。,1：结构(jigu)特点（右旋氯筒箭毒碱）,1：两个手性中心（a和b），有四个光学(gungxu)异构体。活性的a为S-（L）-构型，b为R-（D）-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。2：分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。3：甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵结构,药物(yow)化学,第十一页，共六十页。,三：溴丙胺太林,化学名：溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H-咕吨-9-甲
6、酰氧基)乙基-2-丙胺白色或类白色的结晶性粉末，在水、乙醇或氯仿中极易溶解(rngji)，在乙醚中不溶。有较强的外周抗M胆碱作用，特点是对胃肠道平滑肌有选择性,Atropine等茄科生物碱类由于药理作用广泛，临床应用中常引起多种不良反应。Propantheline是从Atropine结构(jigu)改造中发展出的合成抗胆碱药之一,药物(yow)化学,第十二页，共六十页。,对天然(tinrn)产物的结构简化修饰,1、确定药效结构2、推测药物(yow)的结合模式，简化结构3、研究构效关系，设计新的易于合成的、活性更高的化合物,药物(yow)化学,第十三页，共六十页。,6：M受体拮抗剂的构效关系(g
7、un x),1，R1和R2基团2，R33，X4，氨基部分(b fen)5，碳链长度6：构效关系小结,药物(yow)化学,第十四页，共六十页。,合成(hchng)抗胆碱药的发展方向,寻找对M受体亚型有选择性的药物哌仑西平和替仑西平-选择性拮抗(ji kn)胃肠道M1受体对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低,药物(yow)化学,第十五页，共六十页。,6：构效关系(gun x)小结,由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端(ydun)的正离子基团和另一端(ydun)的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。,药物(yow)化学,第十六页，共六十页。,5，碳链长度(chngd),环取代基
8、到氮原子间的距离以n=2为最好(zu ho)，碳链长度一般在24个碳原子之间，延长碳链则活性降低或消失,药物(yow)化学,第十七页，共六十页。,4，氨基(nj)部分,通常为季铵盐或叔胺结构。与M受体的负离子部位结合(jih)，对形成药物-受体复合物起重要作用。,N上取代(qdi)烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，N上取代基也可形成杂环,氨基部分变化示例,药物化学,第十八页，共六十页。,氨基部分(b fen)变化示例,药物(yow)化学,第十九页，共六十页。,3，X,大多数强效抗胆碱药结构(jigu)中X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。,非酯键
9、的抗胆碱(dn jin)药,药物(yow)化学,第二十页，共六十页。,非酯键的抗胆碱(dn jin)药,因疏水性(shuxng)较大，易进入中枢，属于中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹,奥芬那君,苯海索,丙环定,比哌立登,药物(yow)化学,第二十一页，共六十页。,2，R3,可以是H，OH，CH2OH或CONH2。大多数M受体拮抗剂的R3为OH（形成(xngchng)氢键）。,药物(yow)化学,第二十二页，共六十页。,1，R1和R2基团(j tun),通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍(z i)乙酰胆碱与受体的接近和结合。为碳环或杂环，可稠合成三元氧蒽环,药物(yow)化学,第二十三页，
10、共六十页。,M受体拮抗剂与激动剂的比较(bjio),因为(yn wi)M受体，均通过含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合，而分子中其它部分与受体的附加结合，则产生拮抗剂与激动剂的区别,药物(yow)化学,第二十四页，共六十页。,4：药效基本(jbn)结构（溴丙胺太林）,药物(yow)化学,第二十五页，共六十页。,二：硫酸(li sun)阿托品,1：结构和命名（Atropine Sulphate）2：结构特点（Atropine Sulphate）3：Atropine来源(liyun)（Atropine Sulphate）4：理化性质（Atropine Sulphate）5：作用（Atropin
11、e Sulphate）6：结构改造（Atropine Sulphate）,习题(xt),药物化学,第二十六页，共六十页。,1、莨菪类药物结构与中枢作用的关系是 A、6，7位环氧使中枢作用增加 B、6，7位无羟基取代使中枢作用减弱 C、6位羟基取代使中枢作用更弱 D、位有羟基亦可降低中枢作用 E、山莨菪碱的中枢作用最低 2、莨菪碱类药物，当结构中具有哪些基团时其中枢作用最强 A 6位上有羟基，6，7位上无氧桥 B 6位上无羟基，6，7位上无氧桥 C 6位上无羟基，6，7位上有氧桥 D 6，7位上无氧桥 E 6，7位上有氧桥3、下列哪几项符合硫酸阿托品理化(lhu)性质 A 易溶于乙醇B 不易被水
12、解 C 水溶液呈中性 D 呈旋光性，供药用的为其左旋体 E 可与氯化汞作用生成黄色沉淀,习 题,药物(yow)化学,第二十七页，共六十页。,6：结构(jigu)改造（Atropine Sulphate）,Atropine早年的结构(jigu)改造Atropine的结构改造产物Atropine类似物1Atropine类似物2结构与中枢作用,药物(yow)化学,第二十八页，共六十页。,结构(jigu)与中枢作用,极性与血脑屏障 氧桥亲脂性中枢(zhngsh)作用 羟基极性中枢作用中枢作用 东莨菪碱 Atropine 山莨菪碱,药物(yow)化学,第二十九页，共六十页。,Atropine类似物2,氢
13、溴酸山莨菪碱 氢溴酸樟柳碱,药物(yow)化学,第三十页，共六十页。,Atropine类似物1,氢溴酸东莨菪碱 甲溴东莨菪碱,药物(yow)化学,第三十一页，共六十页。,Atropine的结构(jigu)改造产物,溴甲阿托品 异丙托溴铵 后马托品,药物(yow)化学,第三十二页，共六十页。,Atropine早年(zonin)的结构改造,Atropine具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。将Atropine做成季铵盐，难以通过血脑屏障，不能进入中枢神经系统(xtng)，不呈现中枢作用。,药物(yow)化学,第三十三页，共六十页。,5：作用(zuyng)（Atropin
14、e Sulphate）,临床用于散瞳，平滑肌痉挛导致的内脏绞痛，有机磷中毒等。由于药理作用广泛，临床应用(yngyng)中常引起多种不良反应,药物(yow)化学,第三十四页，共六十页。,4：理化(lhu)性质（Atropine Sulphate）,1,碱性（Atropine Sulphate）2,水解性（Atropine Sulphate）3,鉴别(jinbi)反应（Atropine Sulphate）,药物(yow)化学,第三十五页，共六十页。,3,鉴别(jinbi)反应（Atropine Sulphate）,1，Vitali反应(fnyng)2，重铬酸钾氧化3，生物碱显色剂和多种生物碱沉淀
15、剂成有色沉淀。,药物(yow)化学,第三十六页，共六十页。,2，重铬酸钾(zhn sun ji)氧化,将Atropine与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成(shn chn)的莨菪酸被氧化生成(shn chn)苯甲醛，有苦杏仁特异臭味,药物(yow)化学,第三十七页，共六十页。,1，Vitali反应(fnyng),莨菪酸的特异反应。初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失(xiosh)。此反应称为Vitali反应，,药物(yow)化学,第三十八页，共六十页。,2,水解(shuji)性（Atropine Sulphate）,酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定，pH3.54.0最稳定，碱性时易水解，生成莨菪
16、醇和消旋莨菪酸遇碱性药物（如硼砂(pn sh)）可引起分解。,药物(yow)化学,第三十九页，共六十页。,1,碱性(jin xn)（Atropine Sulphate）,Kb=4.5*10-5，在水溶液中能使酚酞呈红色。硫酸阿托品水溶液呈中性(zhngxng)反应，,药物(yow)化学,第四十页，共六十页。,3：Atropine来源(liyun)（Atropine Sulphate）,历史悠久的药物（毒物）颠茄(Atropa belladonna L.)曼陀罗(Datura stramonium L.)莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger)1831年分离，1880年阐明结构经提取法或全合成法制备。目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取得粗品后，经氯仿回流(hu li)或冷稀碱处理使之消旋后制得。,药物(yow)化学,第四十一页，共六十页。,Atropine全合成(hchng),药物(yow)化学,第四十二页，共六十页。,2：结构(jigu)特点（Atropine Sulphate）,莨菪烷（Tropane）骨架(gji)莨菪醇的构象莨菪酸莨菪碱外消旋体,药物(yo