1、第五章 制药用水系统验证,第一页，共四十页。,不同类型水标准及用途纯化水：标准：中国药典用途：制备注射用水（纯蒸汽）的水源 非无菌药品直接接触药品的设备、器具、包材的最后洗涤用水 注射剂、无菌药品瓶子的初洗 非无菌制剂(zhj)的配料 非无菌原料药的精制,2,第二页，共四十页。,不同类型水标准及用途注射用水：标准：中国药典(yodin)用途：无菌产品直接接触药品的包材最后洗涤用水 注射剂、无菌冲洗剂配料 无菌原料药精制 无菌原料药直接接触的包材的最后洗涤用水,3,第三页，共四十页。,（二）、制药用水工艺(gngy)要求：在制水工艺中除去水中的各种杂质：1）水中的悬浮物 藻类与悬浮物2）机械杂质
2、3）不溶性物质4）各种盐类和离子5）细菌6）内毒素,4,第四页，共四十页。,PH 调整 源水 过滤(gul)软化 去离子 反渗透 UV杀菌 超滤 蒸馏或反渗透 注射用水,饮用水,纯化(chn hu)水,（三）、水处理(chl)的基本流程,5,第五页，共四十页。,（一）、制药用水系统对设备的基本要求：（1）纯化水、注射用水的制备、贮存和分配，应能防止微生物污染(wrn)。（2）贮罐和输送管道所使用的材料应无毒、耐腐蚀，能经受消毒或灭菌的温度。（3）管路应循环回路并避免盲管、死角。,6,第六页，共四十页。,（4）存储和配水管道应能定期(dngq)灭菌、清洗；（5）贮罐的通气口要安装不易脱落纤维的疏
3、水性除菌呼吸器。（6）注射用水的贮储采用80度以上保温、65度以上保温循环或4度以下存放的要求。（7）设备要考虑到方便取样和验证。,7,第七页，共四十页。,（二）、管道的安装及要求：1.连接方法：焊接：TIG（inert-gas tungstenarc welding，钨极惰性气体保护电弧焊）自动轨迹焊接。快装卡箍卫生连接：方便拆卸清洗，但存在(cnzi)杂质、微生物滞留可能。,8,第八页，共四十页。,2.坡度：管道要保证一定的坡度，以利于管内存水的排空。一般坡度取1%。在配管存在无法避免的存水部分时，必须(bx)加装放空排水口。但系统中的排空口的数量一定要严格控制，尽量减少。3.湍流：目的是
4、为了控制管路中微生物的滞留，减少微生物膜生长的可能性。美国药典明确提出工艺用水因处于湍流状态。,9,第九页，共四十页。,纯化水制备设备 确认(qurn)及验证,10,第十页，共四十页。,质量(zhling),11,第十一页，共四十页。,编制(binzh)一个完善的URS,URS 一般由用户自行编写，也可能由设备或系统供应商编写，或者由第三方的咨询机构编写。之后由供需双方项目经理、质控人员、验证人员、生产人员、设备或系统维护人员、质保部门共同讨论审批 下面(xi mian)是一般制药用水设备或系统的URS的主要内容项目的概况 认证的种类 对水质的要求和标准 生产能力及公用系统消耗 消毒方式 安全
5、方面的要求 材料方面的要求 机械设备部分 管道部分 仪器仪表部分 控制部分及软件 加工制造及质量保证措施方面的要求 操作和维护 验收测试方面的要求培训的要求 确认和验证方面的确认 对技术支持文件 对项目具体实施过程中的特殊要求等,12,第十二页，共四十页。,设计(shj)审核或DQ,制药用水系统，由于都属于定制系统，因此设计审核或称DQ应该是必有内容 基本方法是收集设计文件和设计基准文件（主要是URS，GMP以及供需双方历次会谈纪要），然后按上述的检查内容逐项检查与设计基准文件的符合性。如出现不符合，需要分析其产生的原因和风险水平，做出相应改进与否或者改进的方案。对于不能确定的问题，需要召集相
6、关(xinggun)专业人员研究决定。,13,第十三页，共四十页。,当研究决定的改进都已经被批准并得到落实，则DQ通过，可以进入建造阶段。DQ之后关于设计文件的任何变更都应经过需方的确认，尤其(yuq)是需方质量管理部门的批准。,14,第十四页，共四十页。,测试(csh)要求,编写设备的FAT/SAT方案，经用户确认后实施工厂(gngchng)验收测试。当制水系统设备由设备制造商制造完成后，需要在制造商的工厂(gngchng)按已获得需方批准的工厂(gngchng)验收测试方案进行验收测试，此为FAT SAT 现场验收测试，当制水设备安装到使用位置，或制药用水系统建造完成后，在工作现场进行的验
7、收测试。其内容大致与FAT相似。经过仔细策划的SAT结论和报告通常可以作为IQ，OQ的附件，是比FAT更好的证明文件。,15,第十五页，共四十页。,IQ（安装(nzhung)确认）,安装确认的方案也应事前策划并经质量部门批准，通常其编制由设备制造商或系统服务商编制，也可由需方或第三方的咨询机构编制 安装确认过程可能发现一些偏差，应记录(jl)这些偏差，并分析其原因和风险水平，决定是否予以改进或编制改进策略,16,第十六页，共四十页。,OQ(运行(ynxng)确认),OQ方案与IQ方案类似，由设备制造商或系统服务商或需方或第三方咨询机构编制，经过质量部门批准。运行确认过程可能发现一些偏差，应记录
8、这些偏差，并分析其原因和风险水平，决定是否予以改进或编制改进策略。如果运行确认过程中没有发现偏差或所有偏差都得到(d do)解决时，则OQ结论为通过；当发现偏差，并且这些偏差不处理就会影响PQ执行时，OQ的结论为不通过，需要偏差得到(d do)解决时重新进行测试和确认。,17,第十七页，共四十页。,PQ（性能(xngnng)确认）,当OQ结论为圆满通过(tnggu)时，经过适当的准备即可以进入PQ阶段，对于制药用水系统的PQ，与其他制药设备或系统有一些区别，通常其持续时间会很长。一般的阶段划分情况如下,18,第十八页，共四十页。,19,第十九页，共四十页。,至此，新建制药用水系统的测试和确认工
9、作即已经(y jing)结束，余下来的是要维持验证状态，并在生产过程中持续改进并控制变更，直至设备或系统退役。,20,第二十页，共四十页。,（一）设备确认要点：1、加药液系统：计量泵、计量箱：功能 计量正确性2、多介质过滤器：介质：石英砂功能：过滤颗粒、胶体物 降低(jingd)进入反渗透器水的污染指数SD14确认要点：正常流速下：SD14反冲洗功能：压差增加到规定值 SD14,21,第二十一页，共四十页。,3、活性炭过滤器介质：石英砂，活性炭功能：去除游离氯和有机物保护离子交换树脂或反渗透膜确认要点(yodin)：正常流速下：氯离子检测反冲洗功能：压差增加到规定值,22,第二十二页，共四十页
10、。,4、微孔(wi kn)过滤器规格：5m,1m等功能：去除活性炭等机械颗粒 保护反渗透膜5、软水器介质：钠型树脂功能：去除钙、镁离子 降低水的硬度 保护离子交换柱或反渗透膜确认要点：钙、镁离子测试 再生周期 微生物污染及消毒周期,23,第二十三页，共四十页。,反渗透系统结构：高压泵、反渗透膜装置除盐率：9599有机物去除率：100(相对分子量300)9599(相对分子量300)细菌(xjn)隔除率：99热原去除率：99颗粒去除率：99,功能(gngnng)：,24,第二十四页，共四十页。,进水水质要求：余氯0.1mg/LpH58水温440污染指数：SD14确认(qurn)要点：流量、压力、温
11、度、ClpH、浓水排放率电导率、TOC,25,第二十五页，共四十页。,混合床去离子(lz)系统结构：软水器 再生罐 混合床泵 贮罐紫外灯 微过滤器确认要点：流量、电导率监测再生HCl，NaOH浓度、体积再生时间和周期,26,第二十六页，共四十页。,水系统的消毒系统目的：控制制水设备及分配系管道的微生物方法：（1）巴氏消毒消毒介质：纯化水本身条件：80以上方法：用水泵循环(xnhun)冲洗设备和管道（2）臭氧消毒消毒介质：臭氧气体条件：常温方法：臭氧发生器产生臭氧注入水系统中附加要求：用紫外线分解溶于水中的臭氧,27,第二十七页，共四十页。,（二）安装确认制水装置安装确认按设计图纸、技术资料安装
12、、连接能源供应仪表、过滤器安装管道分配系统安装确认材质：316不锈钢管道连接：自动氩弧热熔焊接，大循环回路管道清洗、钝化(dn hu)、消毒循环管道预冲洗 碱液循环清洗 纯化水冲洗 钝化 纯化水冲洗 纯蒸汽消毒,28,第二十八页，共四十页。,过滤器完整性试验 起泡(q po)点试验概念：在充分浸湿的过滤膜上，气体能从其中最大的毛孔束中穿透形成气流时，其压力即为起泡点。不同孔径、不同材质的过滤器起泡点压力各不相同起泡点压力参见制造商产品说明书起泡点与细菌截留相关联起泡点压力小于规定值破损或安装不严密,29,第二十九页，共四十页。,仪器仪表校正(jiozhng)主要仪器仪表有：电导仪流量计温度控制
13、仪/记录仪时间控制器压力表紫外灯,30,第三十页，共四十页。,安装确认文件系统描述设计参数流程图各单体(dn t)设备确认及安装确认文件管道分配系统安装及处理确认文件过滤器完整性试验记录及结论仪器仪表校正记录及结论,31,第三十一页，共四十页。,（三）运行确认确认达到设计要求(yoqi)系统运行连贯性符合生产要求安装确认报告批准系统操作SOP操作系统参数检测：检查各单体设备运行情况运行参数记录设备功能及参数检测,目的(md)：,要求(yoqi)：,32,第三十二页，共四十页。,管路及使用点检查(jinch)泄漏点检查使用点检查内循环检查外循环检查,33,第三十三页，共四十页。,水质分析最终目的
14、取样点制水总出口制水系统质量能力贮罐出口贮存条件(tiojin)各使用点管网内水质量标准：纯化水标准,34,第三十四页，共四十页。,运行确认周期 至少一周确认系统运行正常确认各单体设备功能正常确认各单体设备出水质量符合设计要求(yoqi)确认纯化水质量符合标准,35,第三十五页，共四十页。,（四）纯化水系统验证前提：运行(ynxng)确认完成系统投入正常运行验证周期：至少一个月取样点及频率：总出水口：每天贮水罐出口：每天总回水口：每天各使用点：至少每周一次,36,第三十六页，共四十页。,需要(xyo)注意的问题微生物监测TOC测试抽样方法不合格使用点的再次抽样,37,第三十七页，共四十页。,（
15、五）注射(zhsh)用水系统验证与纯化水系统相似点：设备确认安装确认运行确认与纯化水系统不同点：使用点相对较少纯化水贮存罐中水质监测细菌内毒素控制时重点之一无菌检查,38,第三十八页，共四十页。,洁净蒸汽监控(jin kn)监控的必要性监控的方法冷凝水法,39,第三十九页，共四十页。,内容(nirng)总结,第五章 制药用水系统验证。（6）注射用水的贮储采用80度以上保温、65度以上保温循环或4度以下存放的要求。如果运行确认过程中没有发现偏差或所有偏差都得到解决时，则OQ结论为通过。9599(相对分子量300)。方法：臭氧发生器产生臭氧注入水系统中。起泡点试验。不同孔径、不同材质的过滤器起泡点压力各不相同。起泡点压力小于规定值破损(p sn)或安装不严密。制水总出口制水系统质量能力。贮罐出口贮存条件。39,第四十页，共四十页。,