1、第一节 抗癫痫药,第三节 抗惊厥药,第二节 常用(chn yn)抗癫痫药,典型(dinxng)试题,进展(jnzhn),学习重点,思考题,内容概述,第一页，共三十九页。,the pharmacological action clinical application adverse reaction of phenytoin,carbamazepine,ethosuximide,valproate,phenobarbital,magnesium sulfate,考试(kosh)大纲,第二页，共三十九页。,一、癫痫定义：是反复发作的慢性脑部疾患。是大脑局部(jb)病灶神经元阵发性异常高频放电，并向
2、周围正常组织扩散所引起的。,二、发病原因(yunyn)1.原发性：遗传因素 2.继发性：脑瘤/脑外伤,第一节 抗癫痫药,第三页，共三十九页。,局限性发作(fzu),全身性发作(fzu),1.单纯(dnchn)部分性发作,局部肢体运动或感觉异常，持续20s60s,2.复杂部分性发作（精神运动性发作）,冲动性神经异常，无意识的运动，如唇抽动、摇头等，持续30s2min,2.肌阵挛性发作（运动型小发作）,据年龄可分为婴儿、儿童和青春期肌阵挛，部分肌群发生短暂（1s）休克样抽动,1.失神性发作（小发作）,多见儿童，短暂意识突然丧失，EEG呈3Hz高幅左右对称的同步化棘波，持续30s,3.强直阵挛性发作
3、（大发作）,意识突然丧失，全身强直-阵挛性抽搐，继之较长时间的CNS功能全面抑制，持续数分钟,4.癫痫持续状态,指大发作持续状态（30min），反复抽搐，持续昏迷，不及时解救危及生命,临床特征,三、癫痫发作分类,第四页，共三十九页。,第五页，共三十九页。,神经元活动的协调有赖于细胞膜上兴奋性递质谷氨酸和抑制性递质GABA活动的平衡。若此平衡被打破则会导致癫痫。此外，谷氨酸受体激活导致Na+和Ca2+内流能造成神经元去极化，而GABAB受体激活导致的K+外流能造成超极化。受体调节(tioji)的失衡易产生动作电位（AP）,即异常放电。而全身性癫痫发作有赖于神经网络异常同步化放电，并向周围组织扩散
4、。,四、发病(f bng)机制,第六页，共三十九页。,GABAB受体激活致K+外流,GABA结合点,K+外流(wili)IPSP,K+,如何异常(ychng)放电？,1.抑制性递质GABA减少(jinsho),2.K+通道蛋白突变，使K+外流减少,神经元超极化IPSP易致AP,GABA,第七页，共三十九页。,GLU,Na Ca2,1.兴奋性递质谷氨酸增多(zn du),2.Na+/Ca2+通蛋突变(tbin)Na+/Ca2+内流,去极化EPSP易致AP,GLU受体激活(j hu)NaCa2内流,GLU,NaCa2内流 EPSP,如何异常放电？,第八页，共三十九页。,癫痫发病率占总人口的1%，仅
5、次于脑卒中的第二大神经系统疾病(jbng)。癫痫治疗以药物治疗为主，但不能有效治愈，往往需终生用药。而由于多数药物存在不良反应，因此造成治疗的间断及病情的反复。,五、癫痫(dinxin)治疗,第九页，共三十九页。,抑制神经元异常放电和/或抑制放电向正常组织(zzh)扩散。,1.增强(zngqing)GABA能神经的作用（神经）2.减少GLU释放，增加GABA释放（递质）3.抑制Na、Ca2通道，兴奋K+通道（受体）4.抑制一种特殊的电压依赖性T型Ca2通道,六、抗癫痫药机制(jzh),第十页，共三十九页。,第一节 常用(chn yn)抗癫痫药物1921年苯巴比妥第一个抗癫痫1938-苯妥英钠（
6、phenytoin sodium/dilantin大仑丁）1964-丙戊酸钠（valproate）1970-卡马西平（carbamazepine）1991-拉莫三嗪1995-托吡酯,第十一页，共三十九页。,呈强碱性，刺激性大，故不宜im；po吸收慢而不规则，虽412h达Cmax，但连续用药610d才能达有效血药浓度10ug/ml；癫痫(dinxin)持续状态时可作iv；多数代谢，少数肾排。,【体内(t ni)过程】,血药浓度10mg/L一级，t1/2约20h；10mg/L零级(ln j)，延至60h，易积蓄中毒。因代谢能力受遗传基因影响，个体差异大，故临床应剂量个体化。,一、苯妥英钠(二苯乙内
7、酰脲的钠盐),第十二页，共三十九页。,第十三页，共三十九页。,【作用机制】一、抑制(yzh)强直后增强，使异常放电的扩散受抑制(yzh)本药不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止它向正常脑组织扩散。这与其抑制突触传递的强直后增强（PTP）有关。PTP：指反复高频电刺激（强直刺激）突触前神经纤维，引起突触传递的易化。若再次以单个刺激作用于突触前神经元，使突触后纤维的反应较未经强直刺激前增强。苯妥英钠选择性的抑制PTP形成，使异常放电的扩散受到抑制。,第十四页，共三十九页。,二、抑制Na+和Ca2+内流，膜稳定作用：1.阻断电压依赖性Na+通道：主要机制2.阻断L、N-型Ca2+通道：3.抑制钙调素激
8、酶系统：从而(cng r)抑制突触前膜的磷酸化，减少兴奋性递质GLU释放；另外，也抑制突触后膜磷酸化，减弱递质与受体结合后的去极化。膜稳定作用是抗癫痫和治疗三叉神经痛以及抗心律失常的药理学作用基础。,第十五页，共三十九页。,【药理作用与临床应用】1.癫痫(小发作(fzu)无效)是大发作、（单纯/复杂）局限性发作首选药。多久达到有效血药浓度？故常先用起效较快的苯巴比妥控制发作，再改用本药。,第十六页，共三十九页。,2.中枢疼痛综合征：三叉/舌咽/坐骨N痛 感觉通路神经元在轻微刺激下即产生强烈放电，引起剧烈疼痛。苯妥英钠通过膜稳定作用(zuyng)能使疼痛减轻，发作次数减少。,3.抗心律失常：Na
9、+通道阻断药b类(22章)4.强心苷中毒(zhng d)所致室性及室上性心律失常：(26章),第十七页，共三十九页。,1.局部刺激：胃肠反应-饭后。iv静脉炎2.CNS眩晕/眼球震颤/共济失调 3.血过敏：皮疹/Wbc缺乏/Plt减少/再障4.20%青少年牙龈增生（因药从唾液排出(pi ch)刺激胶原组织增生）5.久用加速VitD代谢低钙血症/软骨病/佝偻病6.抑制FH2还原酶，发生巨幼Rbc贫血7.久用偶见男女/多毛/淋巴结肿大8.致畸：小头症/智能障碍/斜视/腭裂,【不良反应】,第十八页，共三十九页。,(细菌(xjn)二氢蝶啶+L-谷氨酸+PABA(对氨苯甲酸),FH2合成酶,FH2,FH
10、2还原酶,FH4,一碳单位(dnwi),合成(hchng)嘌呤、嘧啶核苷酸,活化,合成核酸,叶酸(人),F还原酶,补充FH4有效,苯妥英,巨幼红贫血,第十九页，共三十九页。,【药物相互作用】苯妥英钠是药酶诱导剂，能加速多种药物代谢而降低药效。苯巴比妥、卡马西平是药酶诱导剂，使其血药浓度苯巴比妥、BZ、保泰松竞争血浆蛋白结合部位，使苯妥英钠游离(yul)浓度所以与苯巴比妥合用最终影响不能确定。,第二十页，共三十九页。,第二十一页，共三十九页。,【体内过程(guchng)】Po吸收缓慢且不规则，Cmax2-4h。在肝代谢为环氧卡马西平，与母药有同等活性。为药酶诱导剂，t1/2在用药之初为35h。连
11、续用药3周后，t1/2缩短为15-20h。,【机制(jzh)】,阻断Na+通道/增强(zngqing)GABA在突触后的作用。,二、卡马西平(carbamazepine）又称酰胺咪嗪,第二十二页，共三十九页。,【药理作用及临床(ln chun)应用】1.广谱：(单纯/复杂)局限性/大发作/小发作?2.神经痛：优于苯妥英3.心律失常：4.躁狂抑郁症：对碳酸锂无效者有效5.尿崩症：可与氯磺丙脲合用,【不良反应】常见胃肠/CNS偶见骨髓(su)抑制(再障/wbc/plt)/心血管/肝毒,房室(fn sh)传导阻滞,3抗+2,第二十三页，共三十九页。,三、乙琥胺（ethosuximide）,【体内过程
12、】po后Cmax3h，儿童(r tng)4-6天达Css-T1/2为30h 成人更长，T1/240-50h,【药理作用及机制】抑制(yzh)T型Ca2+通道有关,【临床应用(yngyng)】小发作（失神性）,【不良反应】毒性低，（常）胃肠/CNS（偶）粒细缺乏/再障,第二十四页，共三十九页。,【作用机制】1.增加(zngji)脑内GABA含量：1）提高谷氨酸脱羧酶活性，使GABA的生成增多；2）抑制脑内GABA转氨酶，使GABA的代谢减慢。2.抑制Na+通道；3.减弱T型Ca2+通道,【体内过程】Po吸收(xshu)完全而迅速/T1/215h,四、丙戊酸钠（sodiun valproate）,
13、第二十五页，共三十九页。,【药理作用及临床应用】广谱1.是大合并小发作、肌阵挛性首选；2.大苯妥英/苯巴比，但对顽固性癫痫(dinxin)有效；3.小乙琥胺，但有肝毒非首选；4.复杂部分性的疗效近似卡马西平；,【不良反应】1.常见胃肠（饭后服）2.严重肝毒性3.少见(sho jin)皮疹/Plt减少/CNS（定期查血象/肝功）,第二十六页，共三十九页。,优点(yudin)：起效快30min/疗效好/毒性低/价格低廉,【药理作用】既抑制异常放电，又抑制异常放电扩散【作用机制】激动(jdng)GABAA受体/阻断谷氨酸释放,【临床应用】大发作和持续状态，对单纯局限性和精神运动性也有效，对小发作效果
14、差。但其中枢(zhngsh)抑制作用明显，故非首选。注：持续状态时？,五、苯巴比妥（phenobarbital）又称鲁米那（luminal）1921年第一个抗癫痫药,第二十七页，共三十九页。,扑米酮（primidone，去氧苯比妥、扑痫酮）1.在体内代谢为有抗癫痫活性苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺2.1）大发作（贵，用于其他(qt)药物不能控制者）2）与苯妥英钠和卡马西平合用有协同作用3.不良反应：1）CNS 2）血液：贫血/plt减少/wbc减少,0.25gx100片/瓶，每次一片(y pin)，Tid,70元/盒,第二十八页，共三十九页。,六、苯二氮卓类（BZ）,【机制】增强脑内GABA抑制功能
15、。【临床应用(yngyng)】1.安定：持续状态首选药2.硝西泮：小/肌阵挛性/婴儿痉挛3.氯硝西泮：广谱(小/肌阵挛性/婴儿痉挛/持续状态),第二十九页，共三十九页。,七、拉莫三嗪（lamotrigine）1994年FDA批准(p zhn),【体内过程(guchng)】po快Cmax2.5h，T1/213h，与药酶诱导剂(卡/苯)合用注？,【药理作用及机制】抑制Na+通道/抑制谷氨酸诱发的异常(ychng)放电,【临床应用】常与其它药合用于顽固性癫痫单用于局限性/全身/小发作,【不良反应】（常见）CNS/胃肠,(少)过敏/DIC,第三十页，共三十九页。,八、托吡酯（topiramate）19
16、95年英国(yn u)上市,【药理作用及机制】抑制Na+通道/提高(t go)GABA激活GABAA受体频率/抑制谷氨酸介导的兴奋作用,【临床应用】常与其它(qt)药合用于顽固性局限性癫痫单用于局限性/大发作,【不良反应】（常见）CNS,第三十一页，共三十九页。,【抗癫痫病药的合理(hl)选用】,(少),第三十二页，共三十九页。,（一）对症选药(二)剂量渐增(三)久用慢停(四)先加后撤（交叉(jioch)用药方法）（五）定期检查（血象、肝功）,抗癫痫药物应用(yngyng)原则,第三十三页，共三十九页。,惊厥：表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。常见于小儿高热、破伤风、癫痫持续状态(zhungti)、子痫和中枢兴奋药中毒等。常用抗惊厥药：安定/巴比妥类/水合氯醛/注射硫酸镁,第二节 抗惊厥药,第三十四页，共三十九页。,【药理作用】口服：泻下和利胆 外用热敷：消肿 注射给药：1.抗惊厥：肌松 2.降压：扩血管 3.中枢抑制(yzh)：镇静,【作用(zuyng)机制】因Mg2+与Ca2+化学性质相似竞争Ca2+受点Ca2+内流运动神经末梢ACh释放减少肌松,第三十五页，共三十九页。,【临床应